综述：自噬在膜性肾病发病机制中的作用

　　本综述深入探讨了自噬（Autophagy）在膜性肾病（MN）中的双重作用：一方面通过调节先天与适应性免疫促进自身抗体（如抗PLA2R）产生；另一方面通过保护足细胞免受补体攻击（如C5b-C9复合物）和凋亡来维持肾脏功能。文中还讨论了mTOR/AMPK信号通路的核心调控机制及潜在治疗策略（如雷帕霉素、SGLT2抑制剂）。

　　

自噬

自噬是细胞清除和回收受损胞质成分的关键机制，主要包括巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬三种形式。在巨自噬过程中，细胞通过形成双膜结构的吞噬泡（phagophore）包裹待降解物质，最终形成自噬体（autophagosome）并与溶酶体融合形成自溶体（autolysosome），由水解酶完成降解回收。该过程受AMP活化蛋白激酶（AMPK）和雷帕霉素机制靶点（mTOR）的精密调控：AMPK通过磷酸化Unc-51样激酶1（ULK1）激活自噬，而mTOR则通过抑制ULK1磷酸化抑制自噬。微管相关蛋白1A/1B-轻链3（LC3）的脂化形式LC3-II和自噬受体p62/SQSTM1是监测自噬活性的重要标志物。

自噬在膜性肾病发病机制中的作用

膜性肾病作为一种以肾小球上皮下免疫复合物沉积为特征的疾病，自噬在其发病过程中呈现双重角色。一方面，自噬通过模式识别受体（PRRs）识别危险相关分子模式（DAMPs），激活树突状细胞和T细胞免疫应答，促进针对足细胞抗原（如PLA₂R、THSD7A等）的自身抗体产生。另一方面，足细胞作为高度特化的终末分化细胞，依赖基础自噬水平维持细胞稳态。研究表明膜攻击复合物C5b-C9可通过破坏溶酶体膜稳定性和酸化功能，导致自噬流中断，引发p62和LC3-I积聚，最终加剧足细胞骨架破坏和蛋白尿。

补体成分C3a及其受体（C3aR）的激活不仅直接损伤足细胞，还通过抑制线粒体自噬（mitophagy）促进树突状细胞存活，放大免疫反应。值得注意的是，自噬缺陷可能使细胞内隐藏抗原暴露，解释为何MN患者中存在多种足细胞抗原的自身抗体。

在肾小管间质病变中，大量滤过蛋白超过近端小管重吸收能力，自噬功能受损会加速 tubular epithelial cells 凋亡和转化生长因子β1（TGF-β1）释放，促进上皮-间质转化（EMT）和间质纤维化进展。

治疗启示

调控自噬通路为MN治疗提供新方向。雷帕霉素（mTOR抑制剂）和二甲双胍（AMPK激活剂）可通过调节ULK1磷酸化恢复自噬流，减轻足细胞损伤和蛋白尿。SGLT2抑制剂卡格列净在动物模型中显示通过平衡Th1/Th2细胞反应和恢复自噬功能减轻肾脏病变。姜黄素则通过诱导自噬体形成缓解被动Heymann肾炎模型病情。针对C3aR的拮抗剂和PI3K/AKT通路抑制剂也成为潜在治疗策略。

结论

自噬在MN中扮演着"双刃剑"角色：既参与自身免疫激活，又是足细胞存活的关键保护机制。精准调控自噬流量可能成为延缓MN进展的新型治疗方向，但需进一步临床试验验证其安全性与有效性。