综述：糖皮质激素诱发的骨质疏松症：新概念与临床意义

　　本综述系统探讨了糖皮质激素诱发的骨质疏松症（GIOP）的发病机制、风险评估及治疗策略。文章重点阐述了糖皮质激素通过抑制成骨细胞功能、促进破骨细胞活性（如上调RANKL/OPG比率）及影响Wnt/β-catenin等关键通路导致骨脆性增加的分子机制，并强调了骨折风险部分独立于骨密度（BMD）的特点。作者详细评述了当前诊断工具（如FRAX?、DXA、TBS）的临床应用与局限，同时对比了抗骨吸收药物（双膦酸盐、地诺单抗）和骨形成促进剂（特立帕肽）的疗效。针对高危患者，推荐采用序贯治疗（骨形成促进剂优先后续抗吸收治疗）以优化骨质量。综述还指出非口服糖皮质激素（如吸入、局部注射）的骨骼风险及个体化治疗的重要性，为临床管理GIOP提供了全面而前沿的视角。

　　

流行病学

全球约3%的成人长期口服糖皮质激素，其中30-50%的患者发生骨质疏松或骨折，使其成为最常见的继发性和医源性骨质疏松病因。骨折风险在治疗初期3-6个月内迅速上升，且与剂量相关（即使每日泼尼松≤7.5 mg仍可增加风险）。值得注意的是，GIOP的骨折风险部分独立于骨密度（BMD），椎体骨折发生率显著高于非糖皮质激素使用者。除口服途径外，吸入（如布地奈德≥800 μg/天）、局部注射（硬膜外或关节内）甚至皮肤外用糖皮质激素（如累积剂量≥200 g莫米松）均可能增加骨折风险。

发病机制

分子作用机制

糖皮质激素通过结合广泛表达的糖皮质激素受体（GR）发挥骨骼效应，其局部活性受11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD）同工酶调控（11β-HSD1激活皮质醇，11β-HSD2灭活）。转基因动物研究表明，抑制11β-HSD1可完全预防GIOP。经典理论认为GR二聚体介导的转录激活导致不良反应，而单体介导抗炎作用，但这一划分过于简化。新型选择性GR激动剂（如vamorolone）在杜氏肌营养不良患儿中显示出骨骼保护作用。

骨骼效应

糖皮质激素直接作用于骨细胞：早期短暂刺激破骨细胞生成（通过上调RANKL、下调OPG并延长破骨细胞寿命），随后持续抑制骨形成。后者源于多重机制：抑制间充质干细胞向成骨细胞分化并促其向脂肪细胞转化；抑制关键成骨通路（IGF-1、Wnt、BMP信号）；上调Wnt拮抗剂（Dickkopf-1、硬化蛋白）；诱导成骨细胞和骨细胞凋亡、衰老及铁死亡；破坏骨细胞陷窝-小管网络从而削弱机械传感能力；减少与成骨活性耦合的H型血管数量，影响骨血流与营养供应。

骨骼外效应

糖皮质激素的全身效应加剧骨骼脆弱性：通过促进蛋白质分解和抑制合成导致肌肉萎缩（60%长期使用者受累），增加跌倒风险；抑制生长激素分泌（降低IGF-1水平）；抑制促性腺激素释放激素导致性腺功能减退；抑制肠道钙吸收并促进尿钙排泄。此外，糖皮质激素诱发白内障进一步增加跌倒概率。

诊断

影像学与骨折预测

推荐所有预期使用口服糖皮质激素>3个月且年龄≥40岁的患者基线行双能X线吸收测定（DXA）检测腰椎和髋部骨密度（BMD），但需注意BMD可能低估GIOP的骨折风险。椎体骨折评估（VFA）或脊柱X线是识别形态学椎体骨折的一线手段。骨小梁评分（TBS）可提供骨微结构信息，但其受组织厚度和腹部脂肪干扰，目前多数指南未常规推荐。骨折风险评估工具（FRAX^?）是广泛应用的风险预测模型，但需针对糖皮质激素剂量进行调整（如低剂量时向下修正，高剂量时向上修正）。定量CT（QCT）、高分辨率外周定量CT（HR-pQCT）等高级影像技术主要用于科研。

实验室评估

基础评估包括全血细胞计数、肾功能（估算肾小球滤过率）、校正白蛋白的血钙磷、25-羟维生素D、碱性磷酸酶、肝功能和甲状腺刺激激素，以排除其他代谢性骨病。骨转换标志物（如骨形成标志物骨钙素和I型原胶原N-端前肽，骨吸收标志物I型胶原C-端肽）受糖皮质激素和基础疾病影响，难以区分骨质疏松类型，监测价值有限。

预防

核心策略是尽可能使用最低有效剂量和最短疗程，优先选择非全身性给药方式。所有患者应保障足量钙和维生素D摄入（维持25-羟维生素D≥20 ng/mL），并采取负重运动、平衡训练和跌倒预防措施。疾病缓解后应及时过渡至糖皮质激素节约方案。

药物治疗

已确立的疗法

双膦酸盐（阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸）和地诺单抗（denosumab）均能有效增加BMD，其中阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠有椎体骨折风险降低证据。头对头试验显示：唑来膦酸较利塞膦酸钠更显著提升BMD；地诺单抗在24个月内BMD增幅优于利塞膦酸钠（腰椎6.2-6.4% vs 1.7-3.2%）。地诺单抗可用于肾功能不全者（肾小球滤过率<30 mL/min/1.73m²），但停药后须序贯抗骨吸收治疗以防反跳性骨丢失。罕见不良反应包括非典型股骨骨折和下颚骨坏死。

合成代谢制剂

特立帕肽（teriparatide）通过刺激成骨细胞活性对抗糖皮质激素的抑制效应。研究显示其较阿仑膦酸钠更显著增加腰椎BMD（18个月:7.2% vs 3.4%）并降低椎体骨折风险（0.6% vs 6.1%）。阿巴洛肽（abaloparatide）和罗莫索单抗（romosozumab）在绝经后骨质疏松中有效，但GIOP证据有限。目前推荐高危患者首选骨形成促进剂后续抗吸收药物的序贯策略。

国际指南管理共识

多数指南建议：中风险患者使用口服或静脉双膦酸盐；高风险使用地诺单抗；极高风险（如既往骨折、BMD T值≤-3.5、FRAX^?主要骨质疏松性骨折风险≥30%）首选特立帕肽或罗莫索单抗。美国风湿病学会（2022）进一步按风险分层细化治疗选择。

年轻患者管理

预绝经女性和年轻男性需个体化评估。虽证据较少，但双膦酸盐和特立帕肽显示有益。妊娠计划者需权衡药物潜在风险（特立帕肽半衰期短或更安全）。

未来疗法

靶向硬化蛋白和Dickkopf-1的双特异性抗体（如AGA2118）在临床前和I期研究中显著增加BMD。脑源激素细胞通讯网络-3（CCN3）在动物模型中快速促骨形成，人类数据待验证。

未解问题

炎症与糖皮质激素对骨骼的交互作用复杂；昼夜节律紊乱（夜间给药危害更大）的影响需深入探索；停药策略、药物假期及最佳序贯方案尚无定论；新型抗炎药（如JAK抑制剂）能否减少糖皮质激素用量并保护骨骼值得研究。

结论与展望

GIOP的管理需整合风险分层、影像评估和个体化治疗。序贯治疗（先促骨形成后抗吸收）为高危患者提供优化策略。未来研究应聚焦骨骼保护型糖皮质激素、生物标志物预测敏感性及新型合成代谢制剂的应用。