西达本胺联合化疗新辅助治疗HR+/HER2-乳腺癌(MUKDEN 05)：多中心II期试验显示35.2%RCB 0-I率

　　为解决HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗效果不佳的问题，研究人员开展西达本胺(HDAC抑制剂)联合化疗的多中心II期研究，结果显示RCB 0-I率达35.2%(95%CI 22.7%-49.4%)，为这类患者提供了新的治疗选择。

　　

在乳腺癌治疗领域，激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌占据了约70%的病例，其中近半数患者确诊时已处于局部晚期或高肿瘤负荷状态。这类癌症虽然通常生长较为缓慢，却对传统的新辅助化疗方案表现出令人失望的低敏感性，病理完全缓解(pCR)率仅为0-10%，客观缓解率约60%。这种治疗困境促使全球肿瘤学家不断探索新的治疗策略。

近年来，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂在晚期乳腺癌治疗中展现出重要价值。西达本胺作为中国首个口服亚型选择性HDAC抑制剂，能够靶向HDAC 1、2、3和10亚型，通过改变肿瘤细胞的表观遗传景观，增强其对化疗药物的敏感性。临床前研究表明HDAC抑制剂与化疗药物具有协同效应，这为两者联合使用提供了理论基础。

在此背景下，中国医科大学附属盛京医院刘彩刚教授团队牵头开展了MUKDEN 05研究，旨在评估西达本胺联合化疗作为HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。这项研究成果发表在《The Lancet Regional Health - Western Pacific》上，为改善这类患者的治疗结局提供了新的希望。

研究人员采用多中心、单臂、II期临床试验设计，在中国三家医院招募了54名18-75岁、未经治疗的II-III期HR+/HER2-乳腺癌患者。关键技术方法包括：采用Simon两阶段最小化设计计算样本量；使用标准EC-T化疗方案(表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛)联合西达本胺(20mg，每周两次)的治疗方案；通过磁共振成像(MRI)和超声评估临床反应；采用残留肿瘤负荷(RCB)评估系统作为主要终点；使用免疫组化(IHC)检测Ki67表达变化。

研究结果

研究设计和参与者

从2022年5月23日至2023年7月6日，共筛查61例患者，最终54例女性患者入组。中位年龄50岁(范围26-75)，69%患者为IIB-III期疾病，72%存在淋巴结转移(N1或N2)。基线ER表达平均88%，PR表达平均65%，Ki67表达平均40%，HER2状态包括IHC -/1+(61%)和IHC 2+/FISH-(39%)。

疗效分析

研究达到主要终点，总体人群中35.2%(19/54，95%CI 22.7%-49.4%)达到RCB 0-I。pCR率为9.3%(5/54)，乳腺pCR(bpCR)率为20.4%(11/54)。符合方案集中RCB 0-I率达41.9%(18/43)。客观缓解率在ITT人群中为77.8%，在符合方案集中达86.0%。事后探索性分析未发现任何亚组从西达本胺联合化疗中显著获益。

手术结局

新辅助治疗后，保乳手术机会从5.6%增加到42.6%，最终18.5%患者接受了保乳手术。

生物标志物分析

42对配对样本分析显示，Ki67表达从基线24.02%显著降至术后11.00%(p<0.001)，表明治疗方案具有显著抗增殖效应。

安全性分析

所有患者均发生至少一种不良事件，最常见包括脱发(93%)、恶心(89%)、食欲减退(87%)、白细胞减少(87%)和中性粒细胞减少(85%)。81%患者发生3-4级不良事件，主要为中性粒细胞减少(70%)和白细胞减少(67%)。4例患者(7%)因不良事件中止治疗，无治疗相关死亡。

讨论与结论

MUKDEN 05研究首次证实了西达本胺联合化疗作为HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗的潜力和可行性。35.2%的RCB 0-I率显著高于既往报道的化疗单独使用(11.8%-21.3%)和抗体药物偶联物(6.3%-17.6%)方案，与免疫检查点抑制剂联合化疗方案(30.7%-35%)相当。

值得注意的是，该方案的安全性特征与已知化疗毒性一致，主要不良事件为血液学毒性和轻度胃肠道反应，无需担心免疫相关不良事件。这使得西达本胺成为不适合或不能耐受免疫治疗患者的替代选择。

然而，研究也存在一定局限性：单臂设计无法完全确定西达本胺的贡献；仅纳入中国患者限制了结果普适性；未使用剂量密集型EC方案可能影响疗效；缺乏长期生存终点和生物标志物分析。未来需要通过随机对照试验进一步验证这些发现，并探索最佳治疗方案和预测性生物标志物。

从临床实践角度看，这项研究为HR+/HER2-乳腺癌患者提供了新的治疗选择，特别是对于那些需要降期手术的高危患者。77.8%的客观缓解率具有重要临床意义，而RCB 0-I比pCR更能预测这类患者的生存结局。

总之，西达本胺联合化疗作为HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗显示出有前景的疗效和可管理的安全性，为这类临床异质性强的乳腺癌亚型提供了新的治疗范式。未来需要更大规模的研究来巩固其在临床实践中的地位，并探索其在不同分子亚型患者中的精准应用价值。