PD-1/PD-L1抑制剂治疗复发性/转移性鼻咽癌的疗效与安全性：一项系统评价和荟萃分析

《Letters in Drug Design & Discovery》：Efficacy and safety of PD-1/PD-L1 inhibitors for relapsed/metastatic nasopharyngeal carcinoma: A systematic review and meta-analysis

　　PD-1/PD-L1抑制剂在复发转移性鼻咽癌中显著提高完全缓解率、客观缓解率、无进展生存期及EBV DNA清除率，同时延长2年总生存率，但增加免疫相关不良反应风险，安全性可控。

　　鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma, NPC）是一种具有高度转移性和侵袭性的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内较为显著，尤其是在中国。根据国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担报告，全球约40%的新发NPC病例发生在我国，发病率在每10万人中达到25-50例。由于其解剖位置隐蔽且早期症状不典型，超过一半的患者在确诊时已出现颈部淋巴结转移。NPC的发病与多种因素相关，包括EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）感染、环境暴露以及宿主遗传因素等，其中中国广西和广东地区是全球NPC高发区之一。尽管化疗和放疗的联合应用在局部肿瘤控制方面取得了显著成效，但仍有近20%的患者无法获得持久的治疗反应，且复发和远处转移仍然是影响患者预后的关键问题。对于复发/转移性鼻咽癌（Relapsed/Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma, RM-NPC）患者，即使采用铂类为基础的姑息性化疗，其预后仍不理想，这凸显了寻找更有效的治疗策略的迫切需求。

近年来，免疫治疗作为一种新型的肿瘤治疗手段，特别是程序性死亡受体1（Programmed Death-1, PD-1）/程序性死亡配体1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）抑制剂，已成为治疗头颈部恶性肿瘤的有希望策略。PD-1/PD-L1抑制剂通过选择性阻断PD-1/PD-L1之间的相互作用，逆转肿瘤介导的免疫逃逸现象，并恢复T细胞的细胞毒性功能。例如，我国首个获批的PD-1抑制剂——拓扑替康（Toripalimab），最初于2018年获批用于晚期/转移性黑色素瘤的治疗，此后逐渐应用于NPC及其他实体瘤。另一个关键的PD-1抑制剂是帕博利珠单抗（Pembrolizumab），它被推荐为RM-NPC的一线治疗，或作为二线及后续治疗的单药治疗，尤其是在PD-L1表达阳性（CPS≥1）的患者中，显著改善了生存结果。2025年美国国家综合癌症网络（NCCN）关于头颈部癌症的指南也支持帕博利珠单抗在RM-NPC中的应用。然而，目前对于拓扑替康和帕博利珠单抗在RM-NPC治疗中的确切疗效和安全性仍缺乏充分的临床证据，因此需要通过系统性的荟萃分析来提供更全面的参考依据。

本研究旨在通过综合分析相关文献，系统评估PD-1/PD-L1抑制剂在RM-NPC治疗中的整体价值，同时探索不同药物之间的差异以及潜在的精准治疗可能性。研究采用了严格的文献筛选和数据提取流程，从PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库（VIP）以及中国生物医学文献数据库（CBM）等多个数据库中检索相关文献，涵盖了从数据库建立到2025年6月的资料。文献筛选和数据提取由两名独立研究者按照预设的纳入和排除标准进行，对于意见不一致的情况通过讨论或请教资深研究者解决。对于缺失的数据，研究者尝试联系作者获取，若无法获取则标记为“未报告（NR）”。在处理重复发表的研究时，优先考虑样本量最大、随访时间最长、研究结果最全面的研究。纳入分析的研究包括1701名RM-NPC患者，其中实验组1075人，对照组626人。在这些研究中，拓扑替康被用于10项研究，而帕博利珠单抗仅出现在1项研究中。

研究的纳入标准包括：（1）自数据库建立以来发表的队列研究或随机对照试验（RCT）；（2）患者经病理确诊为RM-NPC；（3）研究涉及比较PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗或拓扑替康）联合化疗放疗与单纯化疗放疗的干预措施；（4）研究提供了完整的结局报告，适合数据提取和分析。排除标准包括：（1）病例报告、书信、综述、基础实验、会议论文或荟萃分析；（2）数据不完整或不足以进行数据检索的研究；（3）实验组除PD-1/PD-L1抑制剂外还接受了其他治疗；（4）重复发表；（5）非中文或非英文的出版物。

研究的偏倚风险评估采用Cochrane偏倚风险评估工具，评估了六个方面：随机化、分配隐藏、盲法、结局数据完整性、选择性报告以及其他偏倚来源。每个领域被归类为低风险、不确定或高风险。对于未明确说明随机化方法的研究，评估为不确定风险。此外，所有纳入的研究均未报告分配隐藏的信息，这可能影响研究结果的可信度。在五项研究中实施了双盲设计，而其余六项研究则未提及盲法细节。仅有一项研究报告了失访/脱落的标准，其他研究未提及此类信息。此外，所有研究均未完整报告所有预设的结局指标，这可能导致选择性报告偏倚。

研究的主要结局指标包括完全缓解率（Complete Response, CR）、部分缓解率（Partial Response, PR）、客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）、中位总生存期（Median Overall Survival, OS）、中位无进展生存期（Median Progression-Free Survival, PFS）、总生存率（Overall Survival Rate, OS rate）、无进展生存率（Progression-Free Survival Rate, PFS rate）、免疫指标（如CD3+、CD4+、CD8+细胞水平及CD4+/CD8+比值）以及EBV DNA不可检测率。安全性结局指标包括≥3级不良事件的发生率和免疫相关不良反应的发生率。研究采用RevMan 5.4.1软件进行Meta分析，使用相对风险（Relative Risk, RR）、比值比（Odds Ratio, OR）和95%置信区间（Confidence Interval, CI）来量化疗效和安全性结果。异质性通过I2检验进行评估（显著性水平α=0.1），当P>0.1且I2<50%时采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。敏感性分析和漏斗图用于评估发表偏倚，当指标包含50%以上的研究时，使用漏斗图进行分析。对称的漏斗图表明没有显著的发表偏倚。统计显著性定义为α=0.05。

在文献筛选过程中，初始检索共获得970篇文章，经过Endnote 21进行去重处理后，对标题和摘要进行初步筛选，随后对全文进行二次筛选。最后，纳入了11项研究，包括3项中文研究和8项英文研究。其中，3项研究为重复发表，但因研究结果关注点不同而被保留。纳入分析的1701名患者中，实验组1075人，对照组626人。在这些研究中，拓扑替康被用于10项研究，而帕博利珠单抗仅出现在1项研究中。纳入研究的基本特征详见表1。

在偏倚风险评估中，所有11项研究均描述了使用随机数字表进行随机化，但均未报告分配隐藏的信息。双盲设计在五项研究中实施，其余六项研究未提及盲法细节。仅有一项研究报告了失访/脱落的标准，其他研究未提及此类信息。此外，所有研究均未完整报告所有预设的结局指标，这可能导致选择性报告偏倚。纳入研究的偏倚风险评估结果详见图2。

在疗效评估方面，研究发现PD-1/PD-L1抑制剂在RM-NPC治疗中表现出一定的优势。完全缓解率（CR）方面，纳入的七项研究显示实验组的CR率显著高于对照组（RR=1.40，95%CI 1.08–1.81，P=0.01）。然而，在部分缓解率（PR）方面，纳入的六项研究显示实验组和对照组之间无显著差异（RR=1.09，95%CI 0.94–1.26，P=0.28）。客观缓解率（ORR）方面，纳入的六项研究显示实验组的ORR显著高于对照组（RR=1.16，95%CI 1.07–1.25，P=0.0002）。总生存率（OS rate）方面，纳入的两项研究显示实验组和对照组之间无显著差异（RR=1.08，95%CI 1.00–1.17，P=0.05），但2年OS率在实验组中显著提高（RR=1.24，95%CI 1.08–1.43，P=0.002）。中位无进展生存期（PFS）方面，纳入的五项研究显示实验组的PFS显著延长（HR=0.50，95%CI 0.39–0.63，P<0.001）。EBV DNA不可检测率方面，纳入的两项研究显示实验组的不可检测率显著高于对照组（OR=4.75，95%CI 2.23–10.13，P<0.01）。这些结果表明，PD-1/PD-L1抑制剂在提高CR、ORR、2年OS率、PFS以及EBV清除率方面具有一定的疗效，但其对总生存期（OS）和1年OS率的影响尚不显著。

在安全性方面，研究发现PD-1/PD-L1抑制剂的≥3级不良事件发生率在实验组和对照组之间无显著差异（OR=1.20，95%CI 0.88–1.65）。然而，免疫相关不良反应的发生率在实验组中显著高于对照组（OR=2.70，95%CI 1.86–3.91，P<0.001），这表明PD-1/PD-L1抑制剂在治疗RM-NPC时仍存在一定的免疫相关不良反应风险。尽管如此，其总体死亡率在实验组中显著降低（OR=0.18，95%CI 0.04–0.87，P=0.03），表明PD-1/PD-L1抑制剂在降低RM-NPC患者死亡风险方面具有积极作用。

在免疫功能评估方面，研究发现实验组的CD3+细胞水平显著高于对照组（MD=2.61，95%CI 0.72–4.49，P=0.007），CD8+细胞水平也呈现上升趋势（MD=2.18，95%CI 1.17–3.19，P<0.01），而CD4+细胞水平和CD4+/CD8+比值则未见显著差异。这表明PD-1/PD-L1抑制剂在提升免疫功能方面具有一定的作用，尤其是CD3+和CD8+细胞的增加可能反映了免疫系统的增强。然而，由于CD4+/CD8+比值的高异质性，其结果的可靠性受到质疑。

在EBV DNA不可检测率方面，实验组的不可检测率显著高于对照组（OR=4.75，95%CI 2.23–10.13，P<0.01），这表明PD-1/PD-L1抑制剂在促进EBV清除方面具有积极作用。EBV的持续存在与NPC的复发和转移密切相关，因此提高EBV清除率可能是PD-1/PD-L1抑制剂在治疗RM-NPC中的一个关键优势。

在安全性方面，尽管实验组的≥3级不良事件发生率与对照组无显著差异，但免疫相关不良反应的发生率显著升高。这可能与免疫检查点通路的过度激活有关，导致正常组织的免疫耐受机制受损，从而引发自身免疫反应。然而，这些不良反应总体上是可控的，且实验组的死亡率显著低于对照组，表明PD-1/PD-L1抑制剂在降低RM-NPC患者死亡风险方面具有显著优势。

本研究的局限性包括纳入的研究数量有限、样本量较小以及研究仅关注拓扑替康和帕博利珠单抗。治疗线的异质性（如一线与挽救性治疗）以及联合治疗的影响可能对结果产生一定干扰。未来的研究应优先考虑大规模、多中心的随机对照试验（RCT），并进行长期随访，以更全面地评估PD-1/PD-L1抑制剂在RM-NPC治疗中的疗效和安全性。此外，研究还指出，NPC的疗效和免疫治疗反应可能受到多种因素的影响，包括基因组学、转录组学和微生物组学等。因此，进一步探索这些因素如何影响PD-1/PD-L1抑制剂的疗效，将有助于优化患者的治疗选择，并推动精准医疗的发展。

综上所述，PD-1/PD-L1抑制剂在RM-NPC治疗中展现出一定的疗效，包括提高CR、ORR、免疫功能、2年OS率和PFS，促进EBV清除，并降低死亡率。尽管存在一定的免疫相关不良反应风险，但总体安全性可控。这些发现支持PD-1/PD-L1抑制剂在RM-NPC治疗中的应用，但需要更多高质量的临床证据来进一步验证其疗效和安全性。