CDK4/6抑制剂相关肝毒性的临床管理与再挑战策略：一项针对HR+/HER2-转移性乳腺癌的多中心真实世界研究

　　本研究聚焦CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-转移性乳腺癌治疗中引发的肝毒性问题，通过多中心回顾性分析544例患者数据，揭示肝毒性发生率为10.5%，以肝细胞损伤型为主，并首次证实年轻患者、草药补充剂使用及乙肝携带状态为风险因素。研究创新性提出剂量调整、药物转换等再挑战策略安全有效，为临床管理提供重要循证依据。

　　

在激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的转移性乳腺癌治疗领域，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为标准方案，显著改善了患者的生存预后。然而，这类药物引发的肝毒性作为一类常见不良反应，可能导致治疗中断或调整，影响疗效延续。目前关于肝毒性的真实世界发生率、风险因素及管理策略——特别是再挑战（rechallenge）方案——的证据仍较为有限。为此，研究团队开展了一项大规模回顾性研究，深入探索CDK4/6抑制剂相关肝毒性的临床特征与管理策略，成果发表于《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》。

研究团队主要采用了多中心回顾性队列分析的方法，从土耳其多家肿瘤中心收集了2017年1月至2024年7月期间接受ribociclib或palbociclib治疗的544例HR+/HER2-转移性乳腺癌患者数据。通过电子病历系统提取人口学特征、合并疾病、用药史、实验室检查结果等变量，并采用CTCAE v5.0标准对肝毒性进行分级，利用RUCAM量表进行因果关系评估。统计方法包括描述性分析、组间比较以及风险因素识别。

研究结果

患者基线特征与肝毒性发生率

全队列中位年龄58岁，99.1%为女性，65.3%的患者接受CDK4/6抑制剂一线治疗。肝毒性总体发生率为10.5%（57例），其中ribociclib治疗者肝毒性发生率（12.2%）高于palbociclib（8.2%），但差异无统计学意义。中位肝毒性发生时间为83天。

肝毒性的临床与生化特征

绝大多数（82.5%）患者无症状，仅少数表现恶心、乏力或黄疸。肝损伤类型以肝细胞型为主（75.4%），混合型与胆汁淤积型分别占19.3%和5.3%。中位峰值ALT为150 U/L，AST为103 U/L，胆红素仅轻度升高。根据CTCAE分级，1级占47.4%，2级8.8%，3级33.3%，4级10.5%。RUCAM评分中位值为5分，提示“可能”与药物相关。

风险因素分析

多因素分析显示，年轻患者（平均54.1岁）、合并草药补充剂使用以及乙肝携带状态是肝毒性的显著风险因素。肝毒性组中letrozole使用比例更高（84.2%），而fulvestrant使用较少。既往化疗暴露较低的患者肝毒性风险更高。

管理策略与再挑战结果

56.1%的患者通过剂量调整成功继续治疗，19.3%的患者从ribociclib转换为palbociclib后仅1例（1.8%）出现复发肝毒性。24.6%的患者经历暂时中断后以原药减量重启治疗。14%的患者因重度肝损伤接受皮质激素治疗，该组患者酶峰更高、RUCAM评分更高，未尝试再挑战。

讨论与结论

本研究证实CDK4/6抑制剂相关肝毒性在真实世界中发生率约为10%，以肝细胞型损伤为主，通常为轻至中度且可逆。年轻、草药使用和乙肝携带状态是重要风险因素，提示临床需加强用药前评估与患者教育。通过剂量调整、药物转换或中断后再挑战，大多数患者可安全继续治疗，未发生急性肝衰竭或死亡事件。这一研究为CDK4/6抑制剂肝毒性的个体化管理提供了重要依据，支持在严密监测下实施再挑战策略，保障患者长期治疗获益。研究局限性包括回顾性设计、缺乏abemaciclib数据以及未进行肝活检，未来需前瞻性研究验证最佳管理路径。