基于瘤内异质性评分和堆叠集成机器学习预测肺磨玻璃结节侵袭性的多中心研究

　　本研究针对肺磨玻璃结节(GGN)术前精准分型的临床挑战，通过整合瘤内异质性评分(ITH score)和临床影像学特征，开发了基于堆叠集成机器学习的三分类模型。研究证实该模型能有效区分原位腺癌(AIS)、微浸润腺癌(MIA)和浸润性腺癌(IAC)，内部和外部验证集的宏观曲线下面积(macro-AUC)分别达0.7850和0.7717，为肺癌精准诊疗提供了可解释的决策支持工具。

　　

随着低剂量计算机断层扫描(CT)筛查的普及，肺磨玻璃结节(Ground-Glass Nodules, GGNs)的检出率显著上升。这些结节在病理上可能对应从惰性的原位腺癌(Adenocarcinoma in Situ, AIS)到具有侵袭潜能的微浸润腺癌(Minimally Invasive Adenocarcinoma, MIA)和浸润性腺癌(Invasive Adenocarcinoma, IAC)的连续谱系。然而，术前准确区分这三种类型面临巨大挑战：传统CT特征（如结节大小、形态学表现）存在显著重叠，现有影像组学方法往往忽略肿瘤内部的空间异质性，而深度学习又受限于计算效率低和可解释性差等问题。更重要的是，不同侵袭程度的腺癌手术策略截然不同——AIS和MIA通常只需亚肺叶切除，而IAC需要肺叶切除加淋巴结清扫。这种临床决策的差异使得开发精准的术前无创分类工具成为迫切需求。

在这项发表于《Insights into Imaging》的多中心回顾性研究中，Zuo等研究者通过整合定量瘤内异质性评分(Intratumoral Heterogeneity Score, ITH score)和临床-影像学特征，利用堆叠集成机器学习技术，构建了一个能够术前预测肺腺癌侵袭性的三分类模型，为解决上述临床难题提供了新方案。

研究采用的主要技术方法包括：1) 从三家医疗中心回顾性收集802例经病理证实为肺腺癌且表现为GGN的患者薄层CT影像（层厚≤1.5mm）及临床资料；2) 通过多尺度聚类分析计算每个结节的ITH评分，该评分通过量化像素簇的多样性和空间分布来反映肿瘤异质性；3) 使用六种基机器学习模型（随机森林、自适应提升等）和堆叠集成策略构建分类器，以ITH评分、结节大小、类型、年龄等特征为输入，以病理诊断（AIS、MIA或IAC）为输出；4) 采用SHAP (Shapley Additive exPlanation) 框架进行模型可解释性分析。

ITH score变异性 across AIS, MIA, and IAC

研究发现IAC的ITH评分显著高于AIS和MIA（p<0.05），而MIA与AIS之间虽存在升高趋势但无统计学差异。这表明ITH评分能够有效捕捉与侵袭性相关的肿瘤异质性特征。

诊断性能

堆叠分类器在内部测试集和外部验证集上均取得最佳性能，macro-AUC分别为0.7850和0.7717。进一步分解的二进制任务显示，模型对IAC的预测能力最强（AUC内部0.8738，外部0.8442），对AIS预测能力中等，对MIA的预测相对较弱，反映了MIA作为中间状态的生物学模糊性。

模型解释

通过SHAP分析确定四个关键预测特征：ITH评分（贡献度21.2%）、结节大小、结节类型（纯磨玻璃/部分实性）和年龄。ITH评分是最重要的贡献因子，其升高与肿瘤异质性和侵袭性增强显著相关。

性能对比

与传统影像组学模型相比，ITH评分单独使用即显示出更好的分类性能，而整合了多特征的堆叠分类器则进一步超越了单一ITH评分和传统影像组学方法。

研究结论表明，基于堆叠集成学习的三分类框架成功整合了ITH评分和临床-影像特征，能够显著提高GGN侵袭性的术前预测准确性。该模型的优势在于其可解释性——通过SHAP分析明确揭示了ITH评分、结节大小、类型和年龄的核心作用，为临床医生提供了透明的决策依据。尽管模型对MIA的区分能力有限（这与其固有的病理学连续性特征一致），但其在高风险IAC和低风险AIS的识别方面表现出色，足以支持临床制定个体化手术方案。这项研究不仅为肺腺癌的精准管理提供了有效工具，也为将定量影像生物标志物和可解释人工智能整合到临床实践中提供了重要范例。