综述：解密晶体状态的复杂性——分子模拟的视角

　　这篇综述系统探讨了分子模拟如何破解结晶过程的热力学与动力学耦合难题，涵盖从力场开发（如MLP、DFT-D3）、机器学习辅助晶体结构预测（CSP）到非经典成核机制（如两步成核、液-液转变）的前沿进展，为多晶型（polymorph）、共晶（cocrystal）和溶剂化物（solvate）的精准设计提供了原子级洞察。

　　

晶体形成的固有复杂性：分子模拟的挑战

结晶过程长期困扰固态化学领域，因其结果取决于热力学与动力学的微妙博弈，形成跨越多种多晶型（polymorph）和亚稳态中间体的复杂晶体能量景观。分子模拟通过计算自由能（热力学）、能垒（动力学）及可视化结晶机制，为解析这一过程提供了独特框架。即使简单体系（如单组分）也可能产生多种晶体结构，甚至伴随寿命从秒到年的亚稳态中间体。奥斯特瓦尔德阶次规则（Ostwald’s step rule）指出结晶常经历一系列亚稳态转变而非直接形成稳定相，但问题在于：系统如何选择“最近”的亚稳态？是几何相似性还是能垒最低？

水存在15种已知多晶型，有机化合物（如ROY）甚至更多，且微小条件变化（溶剂、浓度、温度、压力）即可改变结晶产物。共晶（cocrystal）和纳米合金中多晶型现象更复杂，可能发生交叉成核（cross-nucleation）或非晶前驱体途径（如碳酸钙）。实验发现MOF合成通过预形成核聚集转化，强调理论需涵盖所有晶体形式。

液体亚稳性与预有序化

亚稳态不限于晶体形式，蒸气-晶体成核中可能形成瞬态液滴（如模型蛋白质），背离经典成核理论（CNT）的单步假设。非经典成核（nonclassical nucleation）涉及两阶段过程：先形成亚稳液相液滴，再在界面触发结晶。Tanaka提出用键取向序（BO）和密度双参数分析液体结构，硅和水的液相多晶型（LDL/HDL）证实其普适性。水的液-液转变直接影响冰成核，而蛋白质溶液和聚合物中液体预有序化（preordering）是结晶常见第一步，均相/异相成核均可能发生，甚至引发组分偏析（如金属合金）。

迈向第一性原理结晶

分子模拟可破解结晶的两大核心：晶体结构预测（CSP）和成核机制。若过程受热力学控制，需确定所有可能结构并排序其稳定性——剑桥晶体学数据中心（CCDC）的盲测推动算法发展，但柔性分子和多组分体系仍挑战巨大。动力学控制则需模拟全程以揭示亚稳多晶型持续机制，但罕见事件需增强采样（如元动力学、 umbrella sampling）计算自由能垒和临界核尺寸。然而，实验与模拟速率常存差异，且反应坐标（RC）定义困难：Steinhardt序参数（如Q₆）适用于简单流体，分子体系需更高级策略。

适应环境的稳健力场

通用力场（如GAFF、COMPASS）因参数泛化性在CSP中表现不佳，定制力场（TMFF）精度高但成本昂贵。量子力场和机器学习势函数（MLP）突破瓶颈：色散校正DFT（如DFT-D3、TS-vdW）准确处理范德华作用，SAPT(DFT)能量分解成功排序多晶型（如炸药晶体）。MLP通过非线性函数捕获原子环境依赖性，无需预设函数形式，以DFT精度实现高效计算。神经网络势（NNP）、高斯近似势（GAP）等应用于水、ZnO等体系，揭示非经典成核路径；全局MLP（如sGDML）甚至处理370原子系统，机器学习粗粒化（MLCG）模型效率提升百倍。

解序形成之谜：超越传统序参数

监测有序度需可靠序参数（如Steinhardt Q₆），但其无法捕获预有序或非晶前驱体。机器学习通过对称函数编码局部环境，训练神经网络识别相态（如冰多晶型）；图结构方法（如CNA改进版）处理晶体-液体界面；卷积神经网络（CNN）分析衍射图像分类10⁵晶体结构。机器学习序参数作为反应坐标（RC）用于增强采样，驱动系统跨越能垒。例如，图神经网络从分子图生成CV，效率提升十倍；谱映射和自编码器嵌入慢动力学优化CV，成功应用于尿素和甘氨酸水溶液成核模拟。

晶体结构预测的新进展

CSP首先生成候选结构，初始筛选需兼顾效率与精度。增强采样（如元动力学）不仅探索景观，还提供自由能差和转变机制。绝热自由能动力学研究共晶多晶型转变，元动力学聚类减少过度预测（如布洛芬555结构缩减65%）。深度学习加速CSP：变分自编码器将原子指纹（MAFP）压缩为潜在表示，预测元素组合的结构拓扑；△-ML学习基线方法与高精度DFT+MBD的差异，以千倍速度实现同等精度，成功应用于C₈N₄S和扑热息痛共晶。ML力场（如MACE-OFF）基于等变消息传递，在20种有机分子数据集展现迁移性，微调后准确预测升华焓。

展望：非平衡结晶与自适应晶体

未来方向聚焦非平衡结晶和自适应晶体。非平衡过程受动力学主导，形成非平衡图案（如光电子器件中的自组织），需开发控制策略（如快速热退火、同质外延）。分子调节剂（如肾结石抑制剂）通过抑制生长或诱导晶格应变调控动力学，分子模拟可揭示机制。自适应晶体融合结构有序与柔性（如铁蛋白-水凝胶扩张500%不变形），DNA工程晶体响应温度、pH等刺激，实现形状记忆和药物封装。结合粗粒化和ML势的模拟将推动仿生自适应材料在传感和微机器人中的应用。

（注：全文依据原文内容缩编，专业术语保留英文缩写及上下标，去除了文献引用和图示标识。）