SHR0302口服液与片剂在中国健康受试者中的药代动力学及相对生物利用度研究：一项随机、开放、两制剂、两周期交叉的I期临床试验

　　本刊推荐：本研究采用单中心、随机、开放、两周期交叉设计，评估了SHR0302口服液与片剂在中国健康男性志愿者中的相对生物利用度（BA）及药代动力学（PK）特征。结果显示，口服液与片剂在Cmax、AUC0–t和AUC0–inf的几何平均比（90% CI）均落在80%~125%的生物等效性范围内，且两者安全性相当。该研究为吞咽困难患者（如儿童或GVHD患者）提供了新的给药选择，具有重要临床意义。

　　

研究背景与意义

移植物抗宿主病（Graft-versus-host disease, GVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后最常见的并发症和主要死因之一，其发生机制与JAK/STAT信号通路的异常激活密切相关。JAK家族蛋白（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）及其下游信号转导与转录激活因子（STAT）在T淋巴细胞活化、分化、存活以及细胞因子和趋化因子的产生中发挥关键作用。研究表明，JAK1和JAK2抑制剂可有效阻断免疫细胞受体如干扰素γ受体（INF-γR）和白细胞介素-6受体（IL-6R），减少效应T细胞增殖和促炎细胞因子反应，并抑制T细胞向GVHD靶器官迁移。

SHR0302是一种由江苏恒瑞医药股份有限公司和上海恒瑞医药有限公司开发的高选择性JAK1抑制剂，其化学名为(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐，分子式为C₁₈H₂₂N₈O₂S·H₂SO₄，分子量为512.56。该药物于2015年获国家药品监督管理局（NMPA）批准作为1.1类化学新药开展临床试验。

由于GVHD常累及口腔和消化道，导致患者吞咽困难，且儿童和老年患者普遍存在服药不便的问题，因此开发更便于服用的口服溶液剂型具有重要临床意义。SHR0302口服溶液是在片剂基础上开发的新剂型，旨在提高患者用药依从性，特别适用于儿童或伴有口腔GVHD的患者。本研究旨在比较SHR0302口服溶液与片剂在中国健康男性志愿者中的药代动力学特性、相对生物利用度及安全性。

研究设计与方法

研究设计与人群

本研究为单中心、随机、开放、两制剂、两周期交叉的I期临床试验，于2023年5月至10月在北京医院开展。研究方案经北京医院伦理委员会批准（批准号：2023BJYYEC-033-02），所有受试者均签署书面知情同意书。试验已在ClinicalTrials.gov（NCT05856058）和 Chinadrugtrials.org.cn（CTR20231363）注册。

研究共纳入16名18–45岁、体重≥50 kg、体重指数（BMI）在19–26 kg/m²之间的健康中国男性受试者。受试者按1:1比例随机分为两组，每组8人。组1在第一周期接受单剂量8 mg SHR0302片剂，第二周期接受8 mg SHR0302口服溶液（20 mL）；组2给药顺序相反。所有受试者在给药前空腹10小时，给药后禁食4小时，给药前后1小时禁止饮水。

血样采集与处理

在每个给药周期中，于给药前1小时内及给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、48和72小时采集静脉血样4 mL，置于K₂EDTA抗凝真空采血管中。血样在采集后1小时内于4°C、2000g条件下离心10分钟，分离血浆后于-60°C至-90°C超低温保存。

血药浓度检测方法

采用经验证的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定血浆中SHR0302的浓度。色谱柱为Phenomenex Synergi 4μm Polar-RP 80A C18（2.0×50 mm），柱温40°C，流动相A为含0.1%甲酸和5 mM乙酸铵的水溶液，流动相B为100%甲醇。质谱仪为Sciex API 4000，离子化模式为正离子多反应监测（MRM），SHR0302的监测离子对为m/z 415.1→258.2，内标SHR143181的离子对为m/z 398.2→258.2。

该方法在1–1000 ng/mL范围内线性良好，定量下限（LLOQ）为1 ng/mL。质控样本的批内和批间精密度（%CV）分别≤5.5%和≤4.4%，准确度（偏差%）在-3.7%至4.9%之间。样本在室温、冻融循环、-20°C和-70°C条件下均表现良好稳定性，符合生物样本分析要求。

终点指标与统计分析

主要研究终点为SHR0302口服溶液相对于片剂的相对生物利用度，主要药代动力学参数包括最大血药浓度（C_max）、从零时到最后可测浓度时间的药时曲线下面积（AUC_0–t）和从零时到无穷时间的药时曲线下面积（AUC_0–inf）。次要终点包括达峰时间（T_max）、消除半衰期（t_1/2）、表观清除率（C_L/F）和表观分布容积（V_z/F）。

采用Phoenix WinNonlin（8.3版）进行非房室模型分析，使用SAS 9.4软件进行统计分析。对C_max、AUC_0–t和AUC_0–inf进行自然对数转换后，以制剂、给药序列和周期为固定效应，受试者为随机效应，建立混合效应模型，计算几何平均比值的90%置信区间（CI）。

安全性通过治疗期间出现的不良事件（TEAEs）、生命体征、体格检查、12导联心电图和实验室检查进行评估。

研究结果

受试者基线特征

所有16名受试者均完成研究。其中14名为汉族，1名蒙古族，1名满族。平均年龄为27.9±4.15岁，平均体重66.3±6.93 kg，平均身高170.8±4.92 cm，平均BMI为22.7±1.77 kg/m²。

药代动力学结果

SHR0302口服溶液和片剂给药后，血浆中SHR0302的几何平均C_max分别为619 ng/mL和593 ng/mL；AUC_0–t分别为4750 hng/mL和4570 hng/mL；AUC_0–inf分别为4770 hng/mL和4600 hng/mL。口服溶液相对于片剂的平均相对生物利用度为103.8±4.63%。

口服溶液的T_max中位数为1.00小时（范围0.50–1.50小时），消除半衰期为8.41小时（范围7.4–9.5小时）；片剂的T_max中位数也为1.00小时（范围0.50–1.50小时），消除半衰期为8.81小时（范围7.9–9.7小时）。两种制剂的平均血药浓度-时间曲线几乎重合。

生物等效性评价

SHR0302口服溶液与片剂相比，C_max的几何平均比值（90% CI）为1.04（0.998–1.09），AUC_0–t为1.04（1.02–1.06），AUC_0–inf为1.04（1.02–1.06）。所有参数的90% CI均落在80%–125%的生物等效性范围内。

安全性评价

共有5名受试者（31.3%）报告了6次TEAEs。口服溶液组有4名受试者发生5次TEAEs，包括血丙氨酸氨基转移酶升高（2例）、血天门冬氨酸氨基转移酶升高（1例）、血甘油三酯升高（1例）和血胆红素升高（1例）。片剂组有1名受试者发生血尿酸升高（1例）。所有TEAEs均为轻度，判定与药物相关，未导致严重不良事件、退出或死亡。

讨论

本研究首次在中国健康男性志愿者中比较了SHR0302口服溶液与片剂的药代动力学特性和相对生物利用度。结果显示，两种制剂具有相似的吸收和消除特性，主要药代动力学参数均达到生物等效标准。口服溶液的相对生物利用度为103.8%，表明其与片剂具有可比性。

体外溶出度研究表明，SHR0302片剂在pH 1.2和pH 6.8条件下15分钟内溶出度均超过85%，这解释了两种制剂药时曲线高度一致的原因。研究结果支持SHR0302口服溶液可作为片剂的替代剂型，特别适用于吞咽困难的患者群体。

安全性方面，两种制剂均表现良好耐受性，所有不良事件均为轻度且可自行恢复，与既往SHR0302临床研究结果一致。

结论

SHR0302口服溶液与片剂在中国健康男性志愿者中具有生物等效性，两者药代动力学特性相似，安全性良好。该研究为SHR0302口服溶液在吞咽困难患者（如GVHD患者、儿童和老年人）中的临床应用提供了依据，对提高患者用药依从性具有重要意义。