玻璃体腔注射Brolucizumab治疗慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变的长期疗效与安全性：一项真实世界回顾性队列研究

　　本回顾性研究首次报道了玻璃体腔注射Brolucizumab（IVBr）治疗慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变（cCSCR）的12个月长期数据。结果显示，单次注射即可实现快速且持久的视网膜下液（SRF）吸收、视网膜厚度（CRT）降低及最佳矫正视力（BCVA/logMAR）显著改善（P<0.001），全年平均注射次数仅1.72次，且未观察到眼部或系统性不良反应。本研究为抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）药物治疗非新生血管性脉络膜疾病提供了高质量真实世界证据。

　　

Abstract

Purpose

评估玻璃体腔注射Brolucizumab在真实世界环境中治疗慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变（cCSCR）12个月期间的解剖结构和功能结果以及治疗负担。

Patients and Methods

在这项回顾性单中心队列研究中，29只cCSCR患眼按需（pro re nata, PRN）接受了玻璃体腔注射Brolucizumab治疗。基线OCT血管成像（OCTA）排除了黄斑新生血管（MNV）。患者在前三个月每月随访一次，之后根据需要在第12个月之前进行随访。每次访视时，记录最佳矫正视力（BCVA）、中心视网膜厚度（CRT）以及是否存在视网膜下液（SRF）、视网膜内液（IRF）和色素上皮脱离（PED；包括PED高度）。统计每只眼的总注射次数。

Results

29只cCSCR患眼（平均年龄55.2±11.0岁；72%为男性）在12个月内接受了平均1.72 ± 0.62次玻璃体腔Brolucizumab注射。视力从基线时的BCVA 0.59 ± 0.23 logMAR改善至1个月时的0.46 ± 0.22（P=0.002）、3个月时的0.40 ± 0.20（P<0.001）以及第12个月时的0.39 ± 0.20（P<0.001）。平均CRT从340 ± 140 μm降至1个月时的260 ± 110 μm，并在第12个月时稳定在230 ± 98 μm（P<0.001）。平均PED高度从基线时的48 ± 55 μm降至第12个月时的13 ± 17 μm（P<0.001）。液体吸收快速且持久；SRF在1个月时清除率为63%（P<0.001），12个月时为88.9%（P<0.001）；IRF在第3个月时清除率为85.7%（P=0.016），第12个月时为71.4%（P=0.063）；PED在1个月时吸收率为43.8%（P=0.021），至第12个月时上升至68.8%（P=0.001）。未发生任何眼部或全身不良事件。

Conclusion

玻璃体腔注射Brolucizumab在cCSCR治疗中提供了显著且持久的视力和解剖结构改善，并且在12个月内注射负担较低。鉴于其超说明书使用且缺乏对照组，研究结果应谨慎解读，并需在前瞻性对照研究中得到证实。

Introduction

中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSCR）是厚脉络膜谱系中的一种表型表现，其特征包括脉络膜增厚、脉络膜毛细血管层变薄以及Haller层血管（“厚血管”）扩张，导致视网膜色素上皮（RPE）局灶性破坏。增强深度成像光学相干断层扫描（EDI-OCT）和扫频源OCT阐明了其标志性特征，包括增加的黄斑中心凹下脉络膜厚度（SFCT; ≥ 300 μm）、吲哚菁绿血管造影上的局灶性高渗透性以及后部涡静脉淤滞，这些特征强调了该疾病的病理生物学。急性CSCR通常在三四个月内自行消退；然而，视网膜下液持续超过四个月则标志着向慢性CSCR（cCSCR）的转变，此状态与RPE失代偿、光感受器 disruption、外层视网膜萎缩以及随之而来的通常不可逆的视力损害相关。

cCSCR的管理仍然具有挑战性，因其表现异质性且缺乏统一有效、低风险的治疗方法。传统的局灶激光光凝旨在封闭RPE渗漏，但其应用受限于医源性暗点风险以及在近中心凹应用时导致RPE萎缩的风险。光动力疗法（PDT）使用半量或半光照强度的维替泊芬已成为许多实践中的主流治疗，可实现高达80%的液体吸收和适度的视力增益。然而，维替泊芬的可及性以及对专业设备的需求限制了其在资源有限环境中的使用，并且对脉络膜缺血和长期RPE萎缩的担忧依然存在。盐皮质激素受体拮抗剂（依普利酮、螺内酯）通过靶向脉络膜血管渗透性提供了口服、非激光的替代方案，但反应率各异（30-60%）且可能需要数月才能显现效果。

近年来，抗血管内皮生长因子（抗VEGF）药物在CSCR管理中的作用日益受到关注，特别是在伴有色素上皮脱离（PED）或继发性黄斑新生血管（MNV）的慢性病例中。虽然VEGF不被认为是CSCR发病机制的主要驱动因素，但它在调节脉络膜血管渗透性和血管生成中扮演重要角色。这导致了玻璃体腔注射抗VEGF药物作为治疗策略的超说明书使用，旨在减少脉络膜高渗透性和液体渗漏。几种药物，包括贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普和Brolucizumab，已在新生血管性和非新生血管性CSCR中得到评估，各项研究报告的结果不一。

Brolucizumab是一种26 kDa的单链抗体片段（scFv），与早期药物相比，每次注射可提供更高的摩尔剂量和增强的视网膜穿透力。临床前脉络膜血管渗透性分析表明，Brolucizumab能更有效地抑制脉络膜高渗透性，这为其在厚脉络膜驱动的疾病（如cCSCR）中的潜在疗效提供了机制上的理论依据。在新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）中的早期临床经验已证明，与阿柏西普相比，其具有更优越的“干燥”疗效和更长的给药间隔，尽管存在公认的眼内炎症（IOI）和视网膜血管炎风险。

迄今为止，关于玻璃体腔注射Brolucizumab治疗cCSCR的真实世界证据仅限于小型病例系列和个别报告，且每个研究的随访期均缩短至3个月。这些初步数据显示了适度的视力增益和液体吸收，但不足以确定其长期解剖学疗效、反应持久性或长期不良事件的发生率。

为了弥补这些知识空白，我们进行了一项回顾性研究，纳入了接受玻璃体腔注射Brolucizumab治疗并随访12个月的cCSCR患者。这些真实世界数据旨在阐明Brolucizumab在此背景下的疗效、持久性和安全性。研究结果可能有助于视网膜专家在管理cCSCR时更明智地决定其使用，权衡其潜在益处与可能风险。

Materials and Methods

这项回顾性单中心队列研究在印度西里古里的Retina Institute of Bengal进行，涵盖了2023年9月至2025年3月期间所有接受治疗的合格cCSCR患者。研究方案经印度西里古里Retina Institute of Bengal的机构审查委员会批准，并严格遵守《赫尔辛基宣言》的原则。获得了所有参与者关于治疗和使用匿名临床数据用于研究目的的知情同意。

合格患眼为成年人（≥18岁），有谱域OCT（SD-OCT）记录的持续性视网膜下液（SRF）至少四个月且SFCT ≥ 300 μm。所有患者均接受了基线OCT血管成像（OCTA）以排除MNV。我们排除了存在任何可能混淆治疗反应的共存视网膜或脉络膜病变的眼睛，例如糖尿病视网膜病变、高度近视、葡萄膜炎或炎症性脉络膜视网膜病变。既往全身性皮质类固醇使用史（CSC的已知风险因素）不是排除标准，有10只眼有此病史。然而，排除了既往接受过直接针对脉络膜的药物治疗（如盐皮质激素受体拮抗剂）的眼睛。其他排除标准包括研究期前三个月内近期接受过PDT或玻璃体腔抗VEGF注射、存在妨碍可靠成像的显著介质混浊，以及前六个月内有过玻璃体视网膜手术史（非复杂性白内障摘除术除外）。

在基线时，所有患者均由经过专科培训的视网膜专家进行全面眼科检查。使用Snellen视力表评估最佳矫正视力（BCVA），并转换为最小分辨角对数（logMAR）进行分析。通过Goldmann压平眼压计测量眼内压（IOP），并进行裂隙灯生物显微镜检查以评估眼前段。使用90D和20D透镜进行散瞳眼底检查。使用海德堡Spectralis系统（Heidelberg Engineering GmbH, Heidelberg, Germany）进行多模态成像。SD-OCT采集为6×6 mm黄斑立方体扫描。根据临床指征获取自发荧光（FAF）、荧光素血管造影（FA）或吲哚菁绿血管造影（ICGA）。OCTA（6 x 6 mm）在基线和每次随访访视时进行，以排除亚临床或新发MNV的存在，并在整个研究期间监测任何新生血管并发症。OCTA的分割经过审查并根据需要手动调整。定量OCT评估包括使用Spectralis内置卡尺工具在最大高度处手动测量SRF和PED高度。每次访视时记录视网膜内液（IRF）的存在。

玻璃体腔注射Brolucizumab（6 mg/0.05 mL）按需（PRN）进行。注射在专用的微创手术室中无菌条件下进行。滴注表面麻醉剂并在眼表和眼周区域涂抹5%聚维酮碘后，使用30号针头通过平坦部（晶状体眼距角巩膜缘后4.0 mm，人工晶状体眼距角巩膜缘后3.5 mm）进行注射。再次治疗的决定基于OCT上是否存在任何视网膜内或视网膜下液（IRF或SRF），或PED高度增加超过50 μm，和/或出现归因于疾病活动性的新视觉症状。注射后未常规预防性使用局部抗生素。

患者在首次注射后的前三个月每月接受评估，然后根据疾病活动性和医生判断确定随访间隔。允许在6个月时间点有±2周的调度缓冲期，以适应访视时间的可变性，确保本分析的完整数据可用性。在每次随访时，重复进行BCVA、IOP、裂隙灯生物显微镜检查和散瞳眼底检查。每次访视时均进行SD-OCT和OCTA成像，以记录SRF、IRF和PED的变化，并监测任何新的新生血管。任何非计划访视，如果患者报告新症状如视力下降、闪光感或眼部不适，则会进行额外评估。

主要疗效终点是从基线到最后一次随访（12个月）时BCVA的变化。次要终点包括SD-OCT测量的SRF高度变化、实现IRF和SRF吸收的眼睛比例以及PED高度。还记录了不良事件的发生率，包括IOI。所有成像和定量分析均由一位经验丰富的评估员（S.C.）执行，该评估员对临床数据设盲，以确保一致性并最小化偏倚。在存在不确定性的情况下，咨询第二位评估员（J.S.）并达成共识。

Statistical Analysis

使用SPSS版本23.0（IBM Corp., Armonk, NY, USA）进行统计分析。连续变量如BCVA、SRF高度和PED高度以均值±标准差（SD）表示。使用配对t检验评估每次随访访视时相对于基线的变化。对于分类变量，包括SRF或IRF的存在与否，使用McNemar检验比较基线和最终访视时的配对比例。所有分析中，双侧P值小于0.05被认为具有统计学显著性。

Results

本研究纳入了来自29名患者的29只cCSCR患眼。就诊时的平均年龄为55.2（± 11.0）岁，范围从34岁到75岁。该队列以男性为主，包括21名男性（72.4%）和8名女性（27.6%）。

表1展示了研究眼的 demographic 特征和治疗概况。

Visual Acuity Outcomes

基线时，平均BCVA为0.59（± 0.23）LogMAR。接受玻璃体腔注射Brolucizumab治疗后，BCVA逐步改善。1个月时，平均BCVA为0.46（± 0.22），与基线相比具有统计学显著改善（P=0.002）。这一趋势在后续访视中持续：2个月时为0.43（± 0.21）（P=0.001），3个月时为0.40（± 0.20）（P<0.001），6个月时为0.41（± 0.21）（P<0.001），12个月时为0.39（± 0.2）（P<0.001）。

Anatomical Outcomes

基线时平均中心视网膜厚度（CRT）为340（± 140）μm。每次随访时CRT均显著降低：1个月时为260（± 110）μm（P=0.003），2个月时为240（± 100）μm（P=0.001），3个月时为230（± 95）μm（P<0.001），6个月时为235（± 100）μm（P<0.001），12个月时为230（± 98）μm（P<0.001）。

基线时，7只眼（24.1%）存在IRF，27只眼（93.1%）存在SRF，16只眼（55.2%）存在PED。存在IRF的眼睛数量在1个月时减少至2只（6.9%）（减少71.4%，P=0.063），并在3个月时进一步减少至1只（3.4%）（减少85.7%，P=0.016），这一改善基本上维持到12个月（P=0.063）。SRF在大多数眼中吸收，1个月时仅有10只眼（34.5%）显示持续存在（减少63.0%，P<0.001），12个月时仅有3只眼（10.3%）存在（减少88.9%，P<0.001）。基线时存在PED的16只眼在1个月时减少至9只（31.0%）（减少43.8%，P=0.02），12个月时减少至5只（17.2%）（减少68.8%，P=0.001）。如表3所示，大多数访视时所有解剖学改善均具有统计学显著性。

基线时平均PED高度为48（± 55）μm，每次访视时均显著降低：1个月时为29（± 34）μm（P=0.01），2个月时为19（± 25）μm（P=0.002），12个月时为13（± 17）μm（P<0.001）。重要的是，在系列OCTA成像随访期间未检测到MNV。

12个月内平均Brolucizumab注射次数为每眼1.72（± 0.62）次。29只眼中，12只（41.4%）仅需要一次注射，13只（44.8%）需要两次，4只（13.8%）在研究期间需要三次注射。

Safety Analysis

在12个月的随访期间，未报告任何患者出现与Brolucizumab注射相关的眼部或全身不良事件。图1和图2展示了来自研究队列的代表性病例。

Discussion

我们的研究评估了玻璃体腔注射Brolucizumab在cCSCR中的长期疗效和安全性。在12个月内，接受治疗的眼睛显示出视力视网膜解剖结构的显著改善，且治疗负担较低。这与先前的汇总数据形成对比，后者显示抗VEGF治疗仅呈现视力改善的非显著趋势。例如，一项对20项研究（339只眼）的荟萃分析报告BCVA从0.39改善至0.28 logMAR（P=0.069），大多数眼起始视力约为20/50，这可能解释了较小的增益。相比之下，我们的队列基线视力更差，并显示出明确的视觉获益。差异可能与研究设计、患者选择或Brolucizumab的效力有关。值得注意的是，先前的研究已经确定了抗VEGF治疗能改善的cCSCR亚组。Chung等人报告在慢性复发性CSCR中使用贝伐珠单抗治疗可获得显著的视力增益，但在非典型（大泡性）形式中则无效。类似地，我们的研究结果表明，在经过精心选择的病例中，特别是在使用OCTA排除CNV后，cCSCR患者可以通过有效的VEGF抑制获得有意义的视力改善。

在解剖结构上，Brolucizumab在cCSCR中产生了IRF、SRF、CRT和PED的显著减少，表明其强大的“干燥”效果。这与先前抗VEGF减少脉络膜高渗透性的证据一致。一项荟萃分析发现约68%的病例SRF吸收，而我们的队列达到了近90%。类似地，Huang等人报告单次Brolucizumab注射在1-2个月时比阿柏西普（28-33%）具有更高的液体吸收率（61-77%），并且脉络膜变薄更显著。在我们的患者中，我们观察到黄斑厚度和推测的脉络膜充血的显著减少，这与这种强效的血管效应一致。

cCSCR是一种厚脉络膜谱系 disorder，其特征是脉络膜增厚、扩张的Haller血管（“厚血管”）和脉络膜毛细血管层变薄。脉络膜高渗透性和静水压被认为导致RPE失代偿和SRF积聚。与新生血管性AMD不同，CSCR并非主要由VEGF驱动。房水和血浆中的VEGF水平通常正常或降低。Karska-Basta等人报告血浆VEGF较低，Lim等人发现CSCR与对照组之间房水VEGF无差异。因此，VEGF并非像在新生血管性疾病中那样是CSCR的主要致病因素。一些研究人员提出，CSCR中的慢性脉络膜缺血或炎症可能局部上调VEGF，轻微促进血管渗透性。这一假设部分得到了长期CSCR中继发性MNV发展的支持，其中VEGF clearly plays a role。然而，总体而言，现有证据表明在单纯性CSCR中VEGF水平通常不升高，并且抗VEGF治疗在大多数情况下是针对疾病症状而非根本原因。

尽管VEGF在CSCR中的作用尚不清楚，但抗VEGF疗效仍存在争议，证据不一。Palakkamanil等人报告cCSCR中视网膜显著变薄和液体吸收，但无视力增益，而Ji等人发现与观察相比无优势。随机试验显示PDT优于抗VEGF；Bae等人发现半量PDT在12个月时维持SRF吸收比雷珠单抗更有效，尽管雷珠单抗仍产生显著的黄斑变薄；两种方法均改善了基线视力和黄斑厚度。因此，在选定的cCSCR亚型中，抗VEGF可能有益。

一份病例报告描述了Brolucizumab清除了纤维蛋白性CSCR，视力从20/200改善至20/80，理论上是通过增强RPE泵功能实现的。Chung等人证明按需贝伐珠单抗显著改善了慢性/复发性CSCR（n=77；P<0.05）的视敏度和CRT，但在非典型多灶性形式中则无效。这些观察结果表明，抗VEGF可能有助于那些脉络膜渗透性由VEGF相关通路介导或RPE功能尚足以在渗漏减少后泵出液体的眼睛。相比之下，存在弥漫性RPE萎缩或大泡性脱离（“非典型”CSCR）的眼睛从VEGF阻断中获益甚微。在此背景下，我们的研究中观察到的Brolucizumab更高的SRF清除率可能反映了其更强的脉络膜效应，支持了其与其他抗VEGF药物相比具有独特治疗机制的假设。

尽管抗VEGF在cCSCR试验中常常未能优于观察或PDT，但病例系列描述了在选定的眼中明确的解剖学以及偶尔的功能获益。在我们的队列中，通过OCTA严格排除CNV并有针对性地对持续性SRF使用Brolucizumab，产生了一致的液体吸收和视力稳定性。Palakkamanil等人得出结论，当PDT无法获得时，抗VEGF是一种安全的替代方案，这使其在资源有限的环境中具有实用性。

Brolucizumab的26-kDa scFv结构和高摩尔剂量（6 mg）赋予了其增强的视网膜和脉络膜穿透力以及与早期药物相比更强的VEGF结合能力。这些特性使其在厚脉络膜疾病中具有理论优势。在nAMD中，它与阿柏西普相比实现了更优越的视网膜“干燥”和更长的给药间隔，并且临床前模型显示其能强效抑制VEGF驱动的高渗透性。Huang等人显示单次Brolucizumab注射在两个月时比雷珠单抗或PDT更能清除SRF并减少黄斑中心凹下脉络膜厚度。我们为期12个月的cCSCR数据证实了快速、持久的解剖学改善，强调了其超说明书使用的潜力。从机制上讲，VEGF阻断 tightening 内皮细胞连接，降低了视网膜下静水压，同时小的scFv扩散到脉络膜毛细血管中以对抗缺血驱动的VEGF。Chakraborty等人描述了Brolucizumab后增强的RPE泵功能，有助于液体回流至脉络膜。通过每次访视使用OCTA排除新生血管膜，我们确保液体吸收反映了直接的抗渗透性效应，而非CNV抑制。

一个显著的发现是使用Brolucizumab所需的注射次数较少。12个月内平均每眼注射次数仅为1.72次，86%的眼睛需要两次或更少注射。这种较低的治疗负担具有临床意义，因为它意味着更少的访视和更好的依从性。高摩尔剂量和Brolucizumab的持久性可能是这种效应的基础。

我们的患者中无一在一年内出现与Brolucizumab相关的IOI或视网膜血管炎。这种安全性与nAMD中的报告相比是有利的，在nAMD中IOI（包括闭塞性事件）已成为已知风险。小样本量和谨慎选择（我们排除了有眼内炎症史的患者）可能有助于避免并发症。尽管如此，每当超说明书使用Brolucizumab时都必须强调安全性。

我们的结果增加了适度但不断增长的证据，表明抗VEGF在cCSCR中可能有益，特别是使用Brolucizumab等 newer 药物。未来，多中心试验可以比较Brolucizumab与当前标准（PDT、盐皮质激素拮抗剂）在难治性CSCR中的效果。预测VEGF依赖性的生物标志物（例如OCTA血流模式、遗传标记或初始渗漏强度）可能有助于定制治疗。还可以设想Brolucizumab可以与其他模式（例如半量PDT）联合使用，以产生对脉络膜血管系统的协同效应。目前，我们的研究结果表明，在没有CNV且标准管理失败的眼睛中，Brolucizumab是一个可行的超说明书选择，能以更少的注射次数实现液体吸收和视力稳定。

本研究回顾性设计和