中国三级医院金黄色葡萄球菌持续性菌血症的临床特征与预后分析：发病率攀升及独立预测因子鉴定

　　本回顾性研究揭示中国三级医院金黄色葡萄球菌持续性菌血症（pSAB）发病率呈上升趋势（2024年达13.9%），首次发现入院前发热≥7天是pSAB的独立预测因子（OR=5.06）。研究证实pSAB患者合并感染性心内膜炎（OR=8.66）、高Charlson合并症指数（CCI≥7）时预后显著恶化，30天死亡率升高9.4倍。强调早期识别高危患者和积极感染源控制对改善临床结局的关键价值。

　　

Abstract

Purpose

金黄色葡萄球菌持续性菌血症（persistent Staphylococcus aureus bacteremia, pSAB）因其高复发率和死亡率构成重大临床挑战。尽管临床意义重大，中国大陆人群pSAB数据仍十分有限。本研究旨在探讨中国三级医院pSAB的患病率、临床特征及预测因子。

Patients and Methods

研究采用回顾性病例对照设计，纳入2020-2024年某大型三级医院患者。根据菌血症持续时间（>48小时）将金黄色葡萄球菌菌血症（Staphylococcus aureus bacteremia, SAB）患者分为持续性和非持续性两组。比较两组临床特征、治疗方案和预后，采用多变量逻辑回归识别pSAB独立危险因素。

Results

在499例SAB患者中，48例（9.6%）符合pSAB标准，2024年发病率升至13.9%。与非pSAB组相比，pSAB组感染性心内膜炎（p=0.002）、CCI≥7（p=0.036）、转移性感染（p=0.007）和入院前发热≥7天（p=0.026）发生率显著更高。pSAB组更多接受外科干预（p=0.041）和双重抗MRSA治疗（p<0.001），较少使用β-内酰胺单药治疗（p=0.001）。pSAB与发热时间延长（p=0.014）、SAB发生后住院时间≥7天（p=0.002）、30天死亡率增加（p=0.036）及3个月复发率升高（p=0.001）显著相关。多变量分析显示CCI≥7（OR=4.09）、感染性心内膜炎（OR=8.66）和入院前发热≥7天（OR=5.06）是pSAB的独立预测因子。

Conclusion

中国pSAB发病率持续上升，其具有复杂临床特征和不良预后。严重合并症、感染性心内膜炎和入院前 prolonged fever 是pSAB的重要预测因子。早期识别和积极感染源控制对改善高风险患者预后至关重要。

Introduction

持续性菌血症（persistent bacteremia, PB）指尽管接受适当抗菌治疗，血流中病原体仍持续或反复存在的现象。它与器官功能障碍加重、住院时间延长和死亡率显著升高密切相关，导致临床严重程度和不良预后增加。

金黄色葡萄球菌是PB最常见病原体，占所有SAB事件的8-39%。其毒力因子（包括溶血素和凝固酶）促进免疫逃避和组织侵袭，并诱导持久表型形成。此外，金黄色葡萄球菌可形成独特生物被膜——包裹在细胞外聚合物中的结构化微生物群落。生物被膜促进细菌粘附宿主组织和医疗器械，阻碍抗生素渗透，并显著降低宿主吞噬细胞清除效率。在生物被膜内，金黄色葡萄球菌可进入代谢休眠状态成为持久细胞，进一步增强抗菌药物耐受性。这些复杂机制为pSAB提供了生物学和病理生理学基础，凸显早期识别和管理的重要性。

值得注意的是，目前全球尚无pSAB诊断和管理的统一标准。过去二十年中，PB的诊断标准不断演变。早期定义（如Fowler等2000年代初提出）要求菌血症持续至少7天。然而，近期研究表明SAB持续时间延长与死亡率增加和转移性感染风险升高显著相关。2020年Kuehl等发表的多国队列研究（纳入1,588例SAB患者）报道，当菌血症持续时间从1天延长至2-4天时，90天死亡率从22%近乎翻倍至39%。基于这些发现，作者建议将PB的截断值重新定义为尽管 active antibiotic therapy 仍持续≥2天。

尽管既往研究描述了pSAB临床特征并提示潜在预测因素（如感染性心内膜炎、转移性感染、心血管植入式电子设备CIEDs和延迟感染源控制），但不断演变的诊断阈值可能改变这些预测因子的解释和有效性，值得重新评估。

此外，pSAB发病率存在地区和时间差异。2012年韩国研究报告79例MRSA菌血症患者中31例（39.2%）菌血症持续超过7天。相比之下，2023年韩国研究分析1,300例SAB患者显示仅17%血培养阳性持续超过2天。这种变化可能反映诊断标准变更和治疗策略进步。此外，中国台湾两项研究报告的pSAB发生率低于韩国，表明国家间发病率存在显著差异。然而，中国大陆pSAB流行病学数据仍然有限。

为填补这一知识空白，我们开展回顾性分析，量化2020-2024年中国三级医院pSAB发病率，并通过比较和多变量分析识别临床预测因子。

Materials and Methods

Research Design and Population

本回顾性病例对照研究在浙江大学医学院附属第二医院（浙江省三级医疗中心，床位超2000张）开展。筛查医院微生物数据库识别血培养金黄色葡萄球菌阳性患者。根据既往研究并结合患者人群和研究目标调整后，纳入标准包括：1）住院患者年龄≥18岁；2）至少一次血培养金黄色葡萄球菌阳性；3）具有与SAB一致的临床体征或症状；4）指数血培养后接受适当抗金黄色葡萄球菌抗生素治疗；5）适当抗生素治疗开始后48小时至7天内进行血培养。排除标准：1）多种微生物菌血症（即同一感染事件中金黄色葡萄球菌与其他病原体同时分离）；2）缺乏符合菌血症的临床表现（提示污染而非真实感染）；3）适当抗生素治疗开始后48小时至7天内未进行随访血培养；4）未接受适当抗菌治疗或治疗开始48小时内死亡或失访。所有合格患者分为两组：pSAB和非持续性SAB（non-pSAB）。pSAB定义为适当抗菌治疗开始后48小时至7天内至少一次随访血培养金黄色葡萄球菌阳性。non-pSAB定义为适当抗菌治疗开始后48小时至7天内所有随访血培养金黄色葡萄球菌阴性。作为回顾性病例对照研究，对照组按1:1比例从non-pSAB组随机选择。

Ethical Approval

本研究经浙江大学医学院附属第二医院机构审查委员会批准（批号2025-0034）。因研究仅涉及回顾性查阅现有医疗记录和实验室数据，无患者潜在风险，且使用去标识化信息，豁免知情同意。所有患者数据在分析前完全匿名化处理。研究遵循机构研究委员会伦理标准和赫尔辛基宣言（2013年修订）原则。

Definitions and Data Collection

SAB定义为符合血流感染诊断标准且血培养金黄色葡萄球菌阳性。菌血症持续时间从首次阳性血培养采集日到最后一次阳性随访血培养采集日计算。复发定义为连续两天血培养阴性后SAB再次发生。适当抗生素治疗定义为指数血培养后24小时内至少静脉使用一种体外实验证实对分离金黄色葡萄球菌株有效且符合当前临床指南推荐的药物。转移性感染定义为与原发性感染源无关的远处解剖部位感染。菌血症来源分为医院获得性或社区获得性：入院48小时内获得阳性血培养诊断为社区获得性SAB，住院48小时后培养阳性诊断为医院获得性SAB。主要结局指标为30天死亡率。

从电子病历提取临床数据。分析变量包括人口统计学特征（年龄、性别、合并症）、感染严重程度评分（SOFA评分、Pitt评分）、临床表现（菌血症起病、转移性病灶、发热持续时间、实验室参数、菌血症持续时间）、治疗（外科干预、抗生素方案）和结局（住院时间、3个月复发率、30天死亡率）。

Statistical Analysis

分类变量以计数和百分比表示，连续变量根据分布以均值±标准差或中位数（四分位距IQR）表示。单变量分析中，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验比较，连续变量采用Student t检验或Mann-Whitney U检验。多变量分析采用逻辑回归模型识别独立预测因子，p值采用Wald检验计算。双尾p值<0.05认为有统计学意义。使用IBM SPSS Statistics 25版进行统计分析。

Results

Epidemiology and Demographics

五年期间共识别499例血培养确诊SAB患者，包括48例（9.6%）PB患者。pSAB最低发生率记录于2022年（4/80, 4.8%），最高发生于2024年（17/105, 13.9%）。过去四年发病率逐渐上升。

pSAB组48例患者中26例为男性（54.2%），中位年龄61.5岁（IQR 54.0–71.0）。这些人口学特征与非pSAB组无显著差异。然而，pSAB组Charlson合并症指数（CCI）显著更高（中位数4.0 [IQR 2.0–7.0] vs 3.0 [IQR 2.0–4.5], p=0.030）。尽管两组CCI≥3患者比例无显著差异（70.8% vs 58.3%, OR=1.74; p=0.200），但pSAB组CCI≥7患者比例显著更高（27.1% vs 10.4%; OR=3.19; p=0.036）。这些发现表明合并症负担更重的患者在pSAB组更普遍，提示严重合并症可能是pSAB发生的潜在预测因子。

Clinical Characteristics of pSAB

pSAB组18例患者（37.5%）感染MRSA，16例（33.3%）为社区获得性感染。相比之下，非pSAB组相应比例分别为47.9%和31.3%。这些方面两组无显著差异。

就菌血症起病而言，pSAB组最常见原发性感染部位为感染性心内膜炎（13例, 27.1%），其次为皮肤软组织感染（10例, 20.8%）、血管和设备相关感染（9例, 18.8%）、骨关节感染（9例, 18.8%）和肺部感染（6例, 12.5%）。1例（2.1%）原发性感染源未知。除感染性心内膜炎在pSAB组显著更常见（27.1% vs 4.2%, OR=8.54; p=0.002）外，其他原发性感染部位两组无统计学显著差异。

临床表现方面，pSAB组转移性感染发生率更高（22.9% vs 4.2%, OR=6.84; p=0.007），且入院前持续发热≥7天比例更大（31.3% vs 12.5%; OR=3.18; p=0.026）。然而，菌血症发生48小时内感染严重程度标志物（如白细胞计数、C反应蛋白水平、降钙素原水平、白细胞介素-6水平、血小板计数、D-二聚体水平、血乳酸水平、SOFA评分和Pitt评分）水平两组无显著差异。

管理方面，pSAB组更常接受外科干预（37.5% vs 18.8%, OR=2.06; p=0.041）。双重抗MRSA药物联合治疗也更频繁用于pSAB组（22.9% vs 0.00%, p<0.001），而β-内酰胺单药治疗较少见（14.6% vs 45.8%, OR=0.20, p=0.001）。其他抗生素药物（包括万古霉素、达托霉素和利奈唑胺）及这些药物与β-内酰胺联合治疗方案两组无显著差异。

pSAB患者临床结局显著更差。SAB发生后住院时间≥7天的患者比例pSAB组显著高于非pSAB组（77.1% vs 45.8%, OR=3.98; p=0.002）。尽管菌血症后总住院时间两组无显著差异（中位数22.5 [IQR 16.5–40.8] vs 18.0 [IQR 11.8–33.3], p=0.140），但pSAB组患者住院时间趋向更长。此外，pSAB组发热持续时间显著更长（中位数9.5 [IQR 7.0–15.0] vs 5.0 [IQR 1.0–12.0], p=0.014）。另外，pSAB组3个月复发率（20.8% vs 0.0%, p=0.001）和30天死亡率（16.7% vs 2.1%, OR=9.40, p=0.036）更高，表明pSAB患者临床结局显著恶化。

Clinical Predictors of pSAB

多变量分析显示Charlson合并症指数≥7（OR=4.09; 95% CI: 1.19–14.00; p=0.025）、感染性心内膜炎（OR=8.66; 95% CI: 1.52–49.03; p=0.015）和入院前发热持续时间≥7天（OR=5.06; 95% CI: 1.61–15.90; p=0.006）是pSAB存在的临床预测因子。

Discussion

pSAB发病率近年呈上升趋势，本研究也观察到这一现象。作为高毒力革兰阳性病原体，金黄色葡萄球菌占PB病例的30%–40%。尽管积极治疗，pSAB仍与不良临床结局显著相关。类似地，本研究中pSAB组患者经历发热时间延长和住院时间延长，30天死亡率和3个月复发率均更高，凸显pSAB患者临床结局显著更差。

我们识别出感染性心内膜炎、入院前发热超过7天和CCI≥7作为预测pSAB存在的临床特征，这与既往文献部分一致。例如，Fowler等确立感染性心内膜炎为pSAB关键预测因子。CCI反映患者合并症负担。既往报告识别CCI≥6是pSAB患者30天死亡率的独立危险因素。本研究中pSAB组CCI≥7患者比例显著更高，提示高合并症负担可能对pSAB发生具有预测价值。这可能与这些患者免疫功能受损和感染控制能力降低相关。值得注意的是，我们识别入院前 prolonged fever 作为 novel 预测因子，提示它可能为难治性感染或延迟治疗干预的标志物。临床上应密切关注呈现入院 prolonged fever 的pSAB患者，优先进行早期评估和感染源控制。

我们观察到pSAB组外科干预比例更高和双重抗MRSA抗生素（如万古霉素联合利奈唑胺或替加环素）使用增加，反映感染控制复杂性更高。尽管如此，pSAB患者经历更长发热时间及显著更高的复发率和短期死亡率，这与既往研究结果一致。例如，Chang等报道即使在优化治疗条件下，pSAB患者因病灶清除困难或生物被膜形成仍面临治疗失败风险升高。我们的发现支持这一观点，并提示强化抗菌治疗 alone 可能无法补偿不足的感染源控制。因此，pSAB管理中应特别强调早期有效病灶控制，尤其是植入物相关感染、脓肿或心内膜炎患者。

出乎意料的是，pSAB和非pSAB组在菌血症发生48小时内早期炎症指标（如白细胞计数和降钙素原）或严重程度评分（SOFA和Pitt评分）无显著差异。这些发现与Giannella等研究结果相反，其报道pSAB患者早期炎症反应更强。我们的结果表明无论后续是否持续，菌血症早期炎症反应可能相似。此外，部分患者入院前抗生素使用可能掩盖了早期感染反应的真实强度。

本研究存在若干局限性。首先，它是单中心回顾性研究，样本量相对较小，可能引入选择偏倚。其次，菌血症期间随访血培养时间和频率变异性可能影响pS识别。此外，抗生素方案未完全标准化，个体化治疗决策可能影响结局。尽管如此，我们的研究为pSAB识别和管理提供宝贵临床证据，特别强调高风险人群早期检测和感染源控制的重要性。

Conclusion

本研究揭示中国三级医院pSAB发病率上升，pSAB患者30天死亡率和3个月复发率显著高于非pSAB患者。我们识别出感染性心内膜炎、CCI≥7和入院前发热持续≥7天作为pSAB的独立临床预测因子。值得注意的是，我们的发现揭示入院前 prolonged fever 作为先前被忽视但重要的pSAB预测因子。这些发现强调早期识别和及时感染源控制的重要性，特别针对合并复杂合并症或 prolonged febrile symptoms 的患者。实施标准化筛查方案可能帮助临床医生更早检测pSAB并改善患者结局。未来需要多中心和前瞻性研究验证这些发现并优化临床决策策略。

Disclosure

作者报告本工作无利益冲突。