基于脓毒症休克与呼吸系统疾病的嗜麦芽窄食单胞菌血流感染死亡率预测列线图模型的构建与验证

　　本研究通过回顾性分析85例嗜麦芽窄食单胞菌（S. maltophilia）血流感染（BSIs）患者数据，首次构建并验证了包含脓毒症休克和呼吸系统疾病两个独立风险因素的列线图（nomogram）预测模型。该模型展现出卓越的预测性能（C-index=0.872），其14天和28天死亡率预测的AUC值分别高达0.922和0.882，为临床早期识别高危患者、制定个体化防治策略提供了重要工具。

　　

Abstract

世界卫生组织将嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia, S. maltophilia）列为最易被忽视且难以治疗的多重耐药病原体之一。它主要引起肺炎和血流感染（BSIs）。因此，本研究旨在探讨S. maltophilia BSIs患者死亡的危险因素，并构建一个预测列线图模型。

Background

S. maltophilia是一种非发酵革兰阴性机会性病原体，近年来在临床环境中的流行率不断上升。根据2023年中国CHINET细菌耐药性监测数据，S. maltophilia在非发酵菌中排名第三，占11.6%。S. maltophilia主要引起肺炎和血流感染，在重症和免疫功能低下的住院患者中，其相关总体死亡率高达75%。该菌对多种抗生素天然耐药，并能形成生物膜，获得耐药基因，给有效治疗带来巨大挑战。尽管其临床紧迫性高，但针对S. maltophilia BSIs的风险分层工具仍不完善。

Methods

本研究收集了2013年1月至2023年12月期间中山大学附属第一医院收治的85例S. maltophilia BSIs患者的临床数据。使用Cox回归和LASSO分析确定预后风险因素。基于多变量分析开发了列线图，并通过Bootstrap重采样、受试者工作特征（ROC）曲线分析和校准图进行验证。

Results

85例S. maltophilia BSIs患者的死亡率为20.0%。多变量分析确定脓毒症休克（风险比[HR] = 7.859, 95%置信区间[CI]: 1.569–79.607; P = 0.009）和呼吸系统疾病（HR = 7.602, 95% CI: 2.269–39.202; P < 0.001）是死亡的独立危险因素。包含这些因素的预测列线图模型显示出卓越的区分能力，C指数为0.872，14天（0.922）和28天（0.882）死亡率预测的曲线下面积（AUC）值很高。校准分析显示预测结果与实际观察结果高度一致。

Conclusion

脓毒症休克和呼吸系统疾病是S. maltophilia BSIs患者死亡的独立危险因素。本研究开发的列线图模型对S. maltophilia BSIs患者的生存率具有良好的预测价值，有助于临床防治。

Introduction

S. maltophilia感染的全球汇总率为每万患者日4.2例，在重症监护病房（ICU）中升至12.7例。它是美国ICU中引起肺炎的第六大常见病原体，也是拉丁美洲医疗中心导致肺炎的十大病原体之一。其固有的耐药机制包括产生诱导性β-内酰胺酶、形成生物膜（涉及胞外聚合物产生、群体感应调节的粘附和上调外排泵）以及获得sul1, sul2, qac, smr等耐药基因，这些共同增强了其对抗菌药物的耐药性。

Materials and Methods

Study Design and Patients

研究纳入标准为：年龄≥18岁；明确的S. maltophilia BSIs（定义为≥1次血培养单微生物分离并伴有全身炎症反应临床体征）；血培养阳性且S. maltophilia为唯一分离株；临床资料完整。排除标准为：住院时间<48小时；多微生物BSIs。

Definitions

医院获得性感染指住院期间（通常为入院48小时后）发生的新感染，且患者在过去90天内无住院史。脓毒症休克是一种危及生命的状况，以感染引起的全身炎症反应、血流动力学不稳定和多器官功能障碍为特征。呼吸系统疾病通过存在呼吸相关症状并伴有呼吸系统结构或功能异常的客观证据来临床定义。血液肿瘤定义为起源于造血或淋巴系统的恶性疾病。肾脏疾病指损害肾脏结构和/或功能的一系列疾病。

Microbiological Methods

血培养使用BacT/ALERT^? 3D微生物检测系统（生物梅里埃，法国）进行分析。菌株鉴定和药敏试验使用VITEK 2自动化微生物鉴定和药敏系统（生物梅里埃，法国）进行。药敏试验标准遵循现行美国临床和实验室标准协会（CLSI）M100指南。以铜绿假单胞菌ATCC 27853作为质控菌株。

Statistical Analysis

分类变量以n（%）表示，并使用卡方检验进行比较。所有统计分析均使用R软件（4.4.0版）进行。首先进行单变量Cox回归分析以确定与S. maltophilia BSIs死亡风险相关的变量。随后应用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归进一步细化变量选择。最终使用多变量Cox模型（采用Firth惩罚偏似然校正）确定独立风险因素并构建列线图。使用一致性指数（C-index）评估模型的区分能力。通过Bootstrap重采样（B=1000次迭代）进行内部验证。使用ROC曲线分析和校准图进一步评估模型性能。

Results

Characteristics of Patients with S. maltophilia BSIs

患者中71.8%为男性，18.8%年龄≥65岁。31.8%入住ICU，34.1%发生脓毒症休克。患者最常见的基础疾病是血液肿瘤（45.9%），其次是呼吸系统疾病（36.5%）。最常进行的侵入性操作是动静脉插管（74.1%），其次是放置引流管（42.4%）或导尿管（36.5%）。BSIs发生前，81.2%的患者接受过碳青霉烯类药物治疗，30.6%接受替加环素治疗，12.9%接受左氧氟沙星治疗。根据血培养药敏结果调整抗菌方案后，41.2%的患者使用左氧氟沙星，41.2%使用替加环素，5.9%使用甲氧苄啶/磺胺甲噁唑（TMP/SMX），7.1%使用米诺环素。对推荐的一线抗生素，药敏试验显示耐药率普遍较低：左氧氟沙星耐药率为12.4%，TMP-SMX为2.6%，米诺环素为0.9%。

Risk Factors for Mortality in Patients with S. maltophilia BSIs

17例患者死亡，68例存活。单变量Cox回归分析表明，ICU入住、脓毒症休克、呼吸系统疾病、肾脏疾病、气管插管和鼻胃管是S. maltophilia BSIs患者死亡的潜在风险因素（P < 0.05）。LASSO-Cox回归分析（通过十倍交叉验证和单标准误差规则确定最优惩罚参数λ=0.104）筛选出变量（ICU入住、脓毒症休克、呼吸系统疾病）。随后的多变量Cox模型（Firth校正）最终确定脓毒症休克（HR=7.859）和呼吸系统疾病（HR=7.602）为S. maltophilia BSIs患者死亡的独立风险因素。

Predictive Nomogram Model for the Probability of Survival in Patients with S. maltophilia BSIs

基于脓毒症休克和呼吸系统疾病这两个独立风险因素构建了列线图，用于预测S. maltophilia BSIs患者的生存概率。在实际应用中，为每个预测因素找到对应的评分并相加得到总分，总分在风险轴上对应患者的生存概率，总分越高，生存概率越低。

Evaluation of the Nomogram Prediction Model

开发的列线图显示出强大的区分能力，推导队列的C-index为0.872（95% CI: 0.803–0.940），Bootstrap验证的C-index为0.882（95% CI: 0.765–0.919）。时间依赖性ROC分析显示，其对14天死亡率预测的AUC为0.922（95% CI: 0.813–0.970；敏感性85.7%，特异性93.0%），对28天死亡率预测的AUC为0.882（95% CI: 0.703–0.959；敏感性80.0%，特异性92.9%）。校准分析显示在两个时间点上预测结果与实际观察结果均精确一致。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验证实了模型的校准度（14天：χ2=0.992, P=0.803；28天：χ2=0.328, P=0.567）。强大的区分能力和精确的校准表明该列线图符合临床预测S. maltophilia BSIs预后的严格标准。

Discussion

BSIs是临床实践中最严重的感染之一，是老年患者死亡的主要原因，其中13.7%由S. maltophilia引起，仅次于大肠杆菌（17.3%）。本研究观察到S. maltophilia BSIs病例以男性为主，可能与女性更强的先天性和适应性免疫反应以及行为因素有关。约五分之一的患者年龄≥65岁，其感染可能与免疫功能下降、高住院率和多种基础疾病有关。ICU患者因合并症、危重疾病、频繁暴露于广谱抗生素和侵入性干预而特别脆弱。既往研究报告S. maltophilia BSIs患者的死亡率在14%至69%之间。本研究死亡率为20%，脓毒症休克和呼吸系统疾病是其独立风险因素。本研究开发并验证的列线图模型性能稳健，包含两个易于评估的预测因子，便于进行床旁风险分层，解决了S. maltophilia BSIs管理中的一个关键空白。S. maltophilia感染临床实践中的主要挑战是其抗生素耐药性的显著增加，主要归因于产生诱导性β-内酰胺酶，这导致对β-内酰胺类和碳青霉烯类耐药。美国感染病学会（IDSA）指南推荐TMP-SMX用于轻症感染，重症病例采用联合疗法；但在血液恶性肿瘤患者中，由于其骨髓抑制风险，TMP-SMX的使用受限，左氧氟沙星成为优选，也常用于干细胞移植或化疗期间的感染预防。本研究的局限性包括未进行基因分型分析确认克隆性；是单中心回顾性分析，样本量相对较小。未来的多中心研究结合分子谱分析和机器学习可增强列线图的预测稳健性。

Conclusion

本研究系统验证了脓毒症休克和呼吸系统疾病是S. maltophilia BSIs患者死亡的有效预测因子，并开发了一个具有高区分性能的时间依赖性动态预测模型。该模型表现出良好的区分度和校准度，优于传统的静态评分系统。尽管受限于单中心回顾性设计，但该工具解决了管理S. maltophilia BSIs，特别是在免疫受损患者中的一个关键空白。

Ethics Approval and Consent to Participate

本研究遵循《赫尔辛基宣言》，并获得中山大学附属第一医院伦理委员会批准（批件号：2025503）。由于是对匿名数据的回顾性分析，免除了书面知情同意的要求。

Disclosure

作者声明本研究无利益冲突。

Data Sharing Statement

数据可根据合理要求从通讯作者（Liubing Li, Email: [e-mail]）处获取。