术前β2微球蛋白（β2 microglobulin）在肾功能正常肾细胞癌患者中的预后价值研究

　　本研究通过回顾性分析发现，术前血清β2微球蛋白（β2 microglobulin）水平≥2.34 mg/L是肾细胞癌（RCC）患者接受肾切除术后总体生存期（OS）和癌症特异性生存期（CSS）的独立不良预后因素，尤其在肾功能正常（eGFR > 60 mL/min/1.73m2）且无转移的患者中预测价值最为显著。

　　

Abstract

β2微球蛋白是一种由所有有核细胞合成的非糖基化蛋白，在多种恶性肿瘤中作为肿瘤标志物被广泛应用，但关于其在肾细胞癌（RCC）中的作用研究仍较为有限。

Introduction

肾细胞癌患者的总体生存率高度依赖于诊断时的分期。局部、区域和转移性疾病的5年生存率分别为93%、75%和18%。目前已有多种预后模型用于风险分层和患者咨询，但它们所依赖的实验室指标缺乏对RCC的特异性。事实上，目前尚未有公认的单一生物标志物可用于RCC的预后判断或治疗反应评估。因此，寻找可靠的尿液和血清生物标志物已成为当前研究的热点。

β2微球蛋白是主要组织相容性复合体（MHC）I类抗原的一个不变轻链亚基，对维持其三级结构和适应性免疫系统的正常功能至关重要。该蛋白通过肾脏排泄，因此肾功能不全可独立导致其血清水平升高。虽然在血液系统恶性肿瘤中，β2微球蛋白已被成功用作预后标志物，但其在实体瘤特别是RCC中的预后价值尚未明确。

Methods

研究回顾性地纳入了2014年至2022年间在埃默里大学接受肾部分切除或根治性肾切除术、且术前90天内有可用β2微球蛋白检测结果的RCC患者（任何分期或病理类型）。根据生产厂商建议，将β2微球蛋白≥2.34 mg/L定义为升高。收集的患者特征包括年龄、性别、种族、吸烟史、基于CKD-EPI 2021公式计算的估算肾小球滤过率（eGFR）、ECOG表现状态（PS）、Charlson合并症指数（CCI）、ASA分级、肥胖（BMI ≥ 30 kg/m2）、糖尿病和高血压。肿瘤学特征包括病理肿瘤大小、组织学类型、pT分期、Furhman核分级、淋巴结状态、下腔静脉（IVC）癌栓存在与否以及坏死情况。组织学类型分为透明细胞癌、乳头状癌、嫌色细胞癌和其他。对接受细胞减灭术的转移性患者，还记录了术后全身治疗的情况。

主要结局是5年总生存期（OS）和癌症特异性生存期（CSS）。生存数据通过电子病历、乔治亚州死亡登记系统和国家死亡指数进行交叉验证。统计分析采用Kaplan-Meier曲线估计生存率，并利用多变量Cox比例风险模型评估β2微球蛋白与生存结局的关联。模型调整的变量包括年龄、性别、种族、eGFR、ECOG PS、吸烟、肥胖、CCI、病理分期、透明细胞组织学、肿瘤分级、肿瘤大小、IVC癌栓和全身治疗。此外，还按肾功能（eGFR ≤ 60 或 > 60 mL/min/1.73m2）和转移状态进行了亚组分析。

Results

共429例患者符合入组标准，中位随访时间为31.6个月，期间共发生76例死亡。178例（41.5%）患者术前β2微球蛋白水平升高（≥2.34 mg/L）。整个队列的中位β2微球蛋白为2.2 mg/L，其中非转移患者为1.9 mg/L，转移患者为2.7 mg/L。

与β2微球蛋白正常者相比，β2微球蛋白升高的患者年龄更大（中位年龄68.8岁 vs 60.8岁）、白人比例更高（75.8% vs 65.7%）、合并症更多（CCI≥4分者：91.0% vs 59.8%）。肿瘤学方面，升高组也具有更差的病理特征：肿瘤更大（中位大小10.4 cm vs 5.3 cm）、更高比例的T3期（74.7% vs 43.0%）和T4期（9% vs 1.2%）、更高核分级（G3–G4：92.9% vs 70.6%）以及更多转移性疾病（57.3% vs 23.9%）。

生存分析显示，术前β2微球蛋白升高与更差的5年OS（29.3% vs 56.9%）和CSS（61.2% vs 70.8%）显著相关。多变量分析证实，β2微球蛋白升高是OS（HR 1.58, 95% CI 1.03–2.41）和CSS（HR 2.08, 95% CI 1.20–3.60）的独立危险因素。

亚组分析显示，在肾功能不全（eGFR ≤ 60 mL/min/1.73m2）的患者中，β2微球蛋白升高仅与OS较差相关（27.8% vs 44.4%），而与CSS无显著关联（58.6% vs 66.4%）。相反，在肾功能正常（eGFR > 60）的患者中，升高与更差的OS（33.6% vs 60.6%）和CSS（53.3% vs 74.2%）均显著相关，且在多变量模型中保持独立关联（OS: HR 2.00；CSS: HR 2.90）。

根据转移状态进一步分析发现，在接受以治愈为目的手术（非转移）的患者中，β2微球蛋白升高与较差的OS（57% vs 85.5%）和CSS（80.7% vs 95.5%）相关，且多变量分析显示其为独立预后因素（OS: HR 2.99；CSS: HR 4.55）。然而，在接受细胞减灭术（转移）的患者中，β2微球蛋白升高与OS或CSS均无显著独立关联。

Discussion

本研究证实术前血清β2微球蛋白升高是RCC患者术后生存的独立预测因子，尤其对于肾功能正常且无转移的患者具有显著的预后价值。这一发现扩展了先前的研究，因为以往的研究多在单变量分析中报告其与生存相关，或在多变量分析中失去显著性，且通常排除肾功能不全患者。

β2微球蛋白水平与疾病严重程度和患者健康状况密切相关，可能机制包括： aggressive 肿瘤细胞快速更新导致其表面蛋白释放增加；RCC中常见的干扰素（IFN-ɑ和IFN-γ）等促炎细胞因子可诱导β2微球蛋白表达；此外，有前列腺癌模型研究表明，β2微球蛋白可能通过激活CREB等分子通路促进转移。

本研究的主要优势在于纳入了迄今最大的患者队列，并包含了肾功能不全的患者，提高了结果的普遍性。然而，作为单中心回顾性研究，存在无法控制的混杂因素，特别是对于接受不同方案全身治疗的患者。β2微球蛋白的截断值目前尚未统一，本研究采用厂商推荐的2.34 mg/L，而其他研究曾使用2.6 mg/L。在转移或肾功能不全患者中，由于基线水平普遍较高，该阈值的判别能力可能下降，未来需探索更合适的阈值。

Conclusions

术前β2微球蛋白水平≥2.34 mg/L是接受肾切除术的RCC患者OS和CSS的独立不良预后因素。其预测价值在肾功能正常且无转移的患者中最为显著。鉴于当前RCC缺乏可靠的生物标志物，β2微球蛋白有望成为有价值的预后工具，但仍需进一步开展验证性研究。