综述：白杨素作为化学增敏剂：在前列腺癌治疗中作用的分子见解

　　本文系统综述了纳米载体共递送紫杉醇（paclitaxel）与白杨素（chrysin）在前列腺癌治疗中的协同机制与应用前景。文章重点探讨了该策略如何通过调控多重耐药性（MDR）、诱导凋亡和靶向递送克服传统化疗的局限性，并深入分析其分子机制（如PI3K/Akt、NF-κB通路抑制和P-糖蛋白调控）。尽管临床转化仍面临制剂稳定性、规模化生产和监管审批等挑战，这一联合治疗方案为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的个性化治疗提供了新方向。

　　

Abstract

多药耐药性前列腺癌，尤其是去势抵抗性前列腺癌（CRPC），由于药物生物利用度低、系统毒性和耐药机制的存在，仍然是治疗上的重大挑战。基于纳米颗粒的共递送系统可提高药物在肿瘤微环境中的靶向积累、稳定性和控制释放能力。紫杉醇通过诱导有丝分裂阻滞和细胞凋亡发挥抗癌作用，而白杨素则通过调节氧化应激、抑制生存通路和克服耐药性来增强细胞毒性。临床前研究表明，该联合策略相比单一疗法具有更优的疗效和更低的毒性。尽管结果令人鼓舞，但要实现这一双药策略的临床转化，仍需解决制剂挑战、监管壁垒和可扩展性问题。

Introduction

纳米技术通过解决传统药物递送系统在溶解度、渗透性、首过代谢和非特异性分布等方面的限制，显著推动了药物研究的发展。纳米载体系统（如脂质体、聚合物纳米粒和介孔二氧化硅纳米颗粒）能够提高药物溶解度、增强靶向性并降低毒性。前列腺癌，特别是CRPC，治疗难度大。共递送紫杉醇与具有抗癌及多药耐药调节特性的天然黄酮类化合物白杨素，已成为一种克服耐药性和改善临床结果的有效策略。

Chrysin: Source, Structure, and Therapeutic Potential

白杨素（5,7-二羟基黄酮）是一种天然黄酮类化合物，主要来源于蜂蜜、蜂胶和西番莲。其具有抗氧化、抗炎和抗癌等多种生物活性。在抗癌方面，白杨素通过诱导线粒体途径的细胞凋亡和抑制PI3K/Akt、NF-κB和MAPK等生存信号通路发挥双重作用。尤为重要的是，它可通过抑制P-糖蛋白活性，提高紫杉醇等化疗药物的细胞内浓度，从而逆转多药耐药。

Paclitaxel: Source, Structure, and Anticancer Mechanism

紫杉醇是从太平洋紫杉树皮中提取的二萜类化合物，属于紫杉烷类微管稳定剂。其通过结合微管蛋白β亚基、促进微管聚合并抑制解聚，导致细胞有丝分裂阻滞于G₂/M期，进而引发凋亡。但紫杉醇水溶性差，需使用助溶剂（如Cremophor EL），易引起过敏反应，且其疗效常因MDR机制（如P-糖蛋白过表达）而受限。纳米制剂（如白蛋白结合型紫杉醇）可改善其溶解性、靶向性并降低毒性。

Synergistic Mechanisms of Paclitaxel and Chrysin Codelivery in Prostate Cancer Therapy

紫杉醇与白杨素的共递送展现出了显著的协同抗前列腺癌效应。紫杉醇引起微管稳定和细胞周期阻滞，而白杨素不仅抑制P-糖蛋白介导的药物外排、增加紫杉醇在细胞内的蓄积，还通过生成活性氧（ROS）、调节Bcl-2/Bax比值、促进细胞色素c释放和激活Caspase级联反应来独立诱导凋亡。此外，该组合可协同抑制PI3K/Akt和NF-κB等关键促生存通路。功能化纳米载体（如PEG化脂质体或CD44靶向载体）可实现肿瘤特异性蓄积和pH响应释药，进一步增强治疗效果并降低系统毒性。

Synergistic Apoptotic Regulation and the Therapeutic Potential of Paclitaxel–Chrysin Codelivery

两者在调控细胞凋亡上呈现多途径协同：紫杉醇激活JNK/SAPK通路并破坏有丝分裂检查点，而白杨素则调控线粒体凋亡途径，下调Bcl-2、上调Bax和Caspase-3。它们的联合使用在诱导细胞凋亡方面显著强于单药。纳米共递送系统在临床前模型中显示出卓越的抗肿瘤活性，能减少转移并减轻神经毒性和心脏毒性等副作用。

Preclinical Efficacy of Paclitaxel–Chrysin Codelivery in Prostate Cancer Models

在体外实验中，紫杉醇（10 nM）与白杨素（20 μM）联合处理前列腺癌细胞系（LNCaP、PC-3、DU145），可导致Caspase-3活性提高4.5倍，远高于单药。联合用药还使ROS生成增加3.6倍。在荷瘤裸鼠体内，纳米载体共递送两组分（紫杉醇5 mg/kg，白杨素20 mg/kg）可使肿瘤体积减少60%以上，并显著提高生存率。

Mechanistic Insights and Synergistic Therapeutic Advantages

该协同效应的机制基础包括：紫杉醇造成有丝分裂灾难，白杨素调节凋亡相关蛋白并抑制PI3K/Akt、NF-κB和mTOR信号通路。此外，白杨素还可抑制上皮-间质转化（EMT），调节雄激素受体信号，使其对CRPC也具有潜在疗效。纳米载体经CD44配体功能化和pH响应设计后，能增强肿瘤内药物蓄积，诱导免疫调节如干扰素-γ产生和M1型巨噬细胞极化。

Clinical Relevance and Limitations

Clinical trial design and regulatory considerations

将纳米共递送系统转化为临床应用面临诸多挑战。临床试验需详细评估其药代动力学（PK）、药效学（PD）和生物分布特性。试验设计需涵盖不同阶段及耐药类型的患者，并以无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和生活质量（QOL）作为关键终点。与标准治疗（如多西他赛、恩杂鲁胺）的比较性研究至关重要。

Formulation and stability challenges

紫杉醇与白杨素在溶解性和稳定性方面存在差异：紫杉醇疏水易结晶，白杨素作为多酚化合物易发生光氧化降解。纳米制剂需使用生物相容性聚合物（如PLGA）、PEG化延长循环时间，并添加抗氧化剂稳定白杨素。功能化靶向配体可增强位点特异性递送。从实验室规模放大到符合GMP要求的生产面临包括药物负载一致性、粒径控制及溶剂兼容性等多重挑战。

Clinical translation challenges

Trial design

临床试验设计需整合全面的PK/PD分析，并考虑前列腺癌的异质性。与标准疗法的对比研究对证明临床优势必不可少。

Regulatory considerations

纳米药物因其多组分结构和响应释药机制，面临严格的监管审查。FDA和EMA要求提供包括长期安全性、稳定性和有效性在内的详细数据。批间一致性、杂质分析和GMP合规性是批准的关键。

Manufacturing and scalability

将实验室配方放大至符合GMP标准的商业化生产需要精确控制工艺参数（如溶剂、温度、颗粒形态）。微流控混合、高压均质和喷雾干燥等技术被用于实现可重复生产。

Emerging limitations and risk considerations

纳米载体可能存在新颖毒性（如超敏反应、补体激活和在肝脾中的脱靶蓄积）。肿瘤异质性和患者间差异也会影响纳米颗粒的分布和疗效。长期安全性和生物累积性需通过扩展的毒理学研究进行评估。

Conclusion

纳米载体共递送紫杉醇和白杨素通过互补机制协同增强抗肿瘤效果，在克服耐药性和减少毒性方面展现出巨大潜力。尽管在临床转化中仍面临制剂、监管和生产层面的挑战，该策略为前列腺癌特别是CRPC的个性化治疗提供了重要方向。