FDA“Optimus计划”对早期临床试验设计的变革性影响：2021-2024年剂量优化与贝叶斯设计趋势分析

　　本综述深入分析了FDA“Optimus计划”对早期肿瘤试验设计的实际影响。研究显示，贝叶斯设计（如BOIN）采用率从2021年48%显著提升至2024年75%（P<0.001），30%方案纳入剂量优化计划，但患者报告结局（PRO）应用仍不足（12%）。这些发现体现了监管指南正在推动肿瘤药物早期开发向更科学、以患者为中心的模式转变。

　　

Abstract

Purpose

首次人体I期临床试验作为连接实验室研究与临床应用的关键桥梁，其设计理念正在发生重大变革。美国食品药品监督管理局（FDA）于2021年启动的"Optimus计划"，旨在改进剂量寻找方法学，摒弃传统的最大耐受剂量（MTD）方法，更好地平衡疗效与耐受性，这一转变在靶向治疗和免疫治疗兴起的背景下显得尤为重要。

Methods

本研究回顾了2021年至2024年间在Sarah Cannon研究所八个药物开发单元启动的所有行业赞助的I期临床试验方案。审查重点聚焦于与研究设计相关的数据提取。采用描述性统计和卡方独立性检验分析时间趋势，以P值<0.05表示统计学显著性。

Results

共审查367份I期临床试验方案，其中301份（82%）为首次人体研究。分析显示剂量优化计划随时间显著增加，109个方案（30%）涉及此方面，并且从传统的3+3剂量递增设计向贝叶斯方法（如贝叶斯最优区间设计BOIN）显著转变。贝叶斯设计的采用率从2021年的48%显著增加到2024年的75%（P<0.001）。此外，患者中心因素（如患者报告结局和患者倡导者参与）的纳入显示年度变化最小。

Conclusion

FDA的"Optimus计划"显著影响了早期肿瘤试验的设计，表现为贝叶斯方法和剂量优化策略的增加。建议在早期研究中进一步强调患者中心结局，以最大化患者的治疗获益。

Context

Key Objective

本研究分析了367项行业赞助的肿瘤I期试验（2021-2024年），以评估FDA"Optimus计划"指南对真实世界试验设计的影响，重点关注剂量递增方法学和患者中心结局。

Knowledge Generated

贝叶斯设计采用率从2021年48%增至2024年75%，从传统3+3向贝叶斯最优区间（BOIN）方法转变。剂量优化计划出现在30%的方案中。然而患者报告结局（PROs）仍然很少（12%），表明患者聚焦设计存在差距。

Relevance (A.R. Abdul Razak)

本研究提供了关于I期肿瘤试验如何部分实施FDA"Optimus计划"建议的见解。通过分析研究方案中的操作变化，包括贝叶斯模型的采用、剂量优化策略和多维证据整合，突出了这些变化对早期癌症药物开发的真实世界影响。

Plain Language Summary (A.R. Abdul Razak)

本研究考察了2021年至2024年的367项早期癌症试验，以了解它们如何应用FDA的"Optimus计划"建议。研究发现主要转向使用更现代的剂量寻找方法，剂量优化计划有所改进，但PROs仍然很少被纳入。总体而言，研究结果显示了试验设计的逐步变化，支持更深思熟虑和基于证据的早期药物开发。

Introduction

尽管肿瘤学领域取得了显著进展，有效治疗针对可操作分子改变的扩散，但许多晚期癌症的预后仍然较差，需要在早期临床试验中评估新的治疗方法。首次人体I期试验在连接实验室研究和临床应用方面至关重要。令人鼓舞的是，早期研究的反应率随时间有了显著改善，这导致近年来加速批准数量的增加。

为应对肿瘤治疗格局的变化，FDA发布了关于临床试验设计和实施的行业指南，包括"Optimus计划"，该文件概述了剂量寻找研究的建议。FDA的"Optimus计划"指南旨在帮助药物申办者在临床试验期间为癌症治疗找到最佳剂量，然后再申请批准。传统上，肿瘤药物的剂量寻找研究侧重于确定最大耐受剂量（MTD），这种做法根源于细胞毒性化疗时代，当时由于治疗选择有限而接受高毒性。这种方法涉及逐渐增加剂量，直到患者出现严重副作用，然后使用MTD或接近剂量进行进一步研究。

然而，较新的肿瘤药物，如激酶抑制剂、抗体、抗体药物偶联物（ADC）和免疫疗法，针对特定的分子通路，通常具有不同的剂量-反应特征。这些药物在低于MTD的剂量下可能有效，这可能会减少毒性副作用。接受这些靶向治疗的患者可能会长期服用，面临难以承受的长期毒性风险。尽管如此，MTD或试验中的最高剂量通常成为推荐剂量，这可能不必要地高，影响患者的生活质量和治疗依从性。传统的以MTD为重点的试验可能忽略了重要数据，如轻度毒性、剂量调整和药物活性，以选择最佳剂量。更全面的方法考虑全范围的剂量和临床数据，以确定未来试验的最佳剂量。批准后进行多剂量比较试验通常很困难，使得批准前剂量优化至关重要。该倡议于2021年启动，强调了对更大患者群体进行各种剂量评估以确定最有效剂量的重要性。最终指南于2024年8月发布。此外，FDA还提供了关于将活检纳入"Optimus计划"的进一步指导。"Optimus计划"一直是早期试验设计的中心话题，有许多文章和评论讨论其潜在实施。然而，其对当前和当代临床试验设计和结构的影响仍不确定。我们的目的是分析2021年至2024年大型I期药物开发项目中行业赞助的早期肿瘤试验设计趋势，以评估FDA"Optimus计划"指南对这些试验的影响。

Methods

本研究全面回顾了2021年至2024年间在Sarah Cannon研究所药物开发单元启动的所有行业赞助的I期临床试验方案。主要目的是评估FDA"Optimus计划"指南对这些早期肿瘤试验的影响。

Protocol Review and Data Extraction

每个临床试验方案都经过仔细审查以提取相关变量。重点集中在几个关键领域，包括但不限于研究药物的作用机制、整体研究设计、剂量优化策略、活检要求和定义的研究终点。这一提取过程确保了对试验设计的全面理解，并允许识别指定时间段内的趋势和变化。

Data Analysis

使用描述性统计来总结和概述收集的数据，突出试验设计的趋势和一般特征。为检查不同年份的变化和潜在趋势，使用卡方独立性检验比较不同年份的分类变量。P值<0.05被认为具有统计学意义，表明检查的变量在研究期间存在有意义的差异或趋势。选择此阈值是为了保持统计显著性的严格标准，确保任何观察到的变化不是由于随机机会。通过使用这些方法，本研究旨在提供关于行业赞助的I期肿瘤试验如何响应监管指南而演变的见解，特别关注FDA"Optimus计划"的影响。

Results

2021年至2024年间共启动了367个独特的I期临床试验方案，其中301个（82%）为首次人体I期研究。大多数研究药物为靶向治疗（n=162，44%）或免疫治疗（n=134，37%）；ADC（n=49，13%）、免疫效应细胞治疗（n=18，5%）和化疗（n=4，1%）代表其他类别的研究治疗。

Trial Design

在所有试验中，3+3和贝叶斯最优区间（BOIN）设计是最常用的，分别出现在145个（40%）和119个（32%）方案中。从2021年到2024年，剂量递增研究中使用3+3设计显著减少，而BOIN设计的采用显著上升。其他贝叶斯方法，如贝叶斯逻辑回归模型（BLRM）和修改毒性概率区间设计（mTPI）也被使用，尽管方案较少，且使用率多年来相对稳定。到2024年，100个试验中有75个（75%）采用了贝叶斯设计，而2021年89个试验中有43个（48%），标志着显著增加。

Dose Optimization

2021年至2024年间，109个方案（30%）具体涉及剂量优化。2021年至2024年间，临床方案中纳入剂量优化计划的比例逐年显著增加。在有剂量优化计划的方案中，大多数（n=82，75%）指定在剂量优化阶段随机分配至多个剂量水平。有剂量优化计划的试验中指定的额外患者数量从12到200不等，中位数为40。

267个方案（73%）显示了回填队列，2021年（60%）与后续年份2022-2024年（77%）相比有所增加。196个方案（53%）允许患者内剂量递增，年度变化不显著。116个方案（32%）指定了单患者队列，每年比例相似。

Patient-Centered Factors

在存档组织可用的情况下，194项研究（53%）要求对患者队列进行强制性活检，134项研究（37%）为可选。2021年至2023年（57%）与2024年（41%）相比，强制性活检显著减少。45项研究（12%）规定了患者报告结局（PROs），年度间无显著变化。14个方案（4%）包含了鼓励招募代表性不足群体的语言，其中12个方案于2024年启动。2024年，四个方案（1%）强调了患者倡导者的参与，这是审查方案中此类参与的首次实例。

Discussion

在我们对来自大型I期项目的367个当代I期试验的回顾中，我们观察到"Optimus计划"对试验设计的明显影响。这一倡议通过鼓励临床试验框架的现代化显然重塑了格局。FDA的指南旨在改进纳入和排除标准、剂量寻找策略和患者中心结局，强调了这一转变。"Optimus计划"于2021年启动，特别提示申办者探索多种给药方案，以在监管批准前确定研究药物的最佳剂量。这一倡议显著影响了早期试验设计，如自2021年以来纳入剂量优化计划的方案显著增加所证明。此外，我们观察到从传统的基于规则的设计向贝叶斯方法（如BOIN）的显著转变，反映了临床试验设计的演变性质和FDA指南的实际效果。

FDA2024年关于剂量优化的最终指南提供了几个关键建议：利用药代动力学（PK）/药效学（PD）数据指导剂量寻找；使用允许比较多种剂量的试验设计；优先考虑患者安全和生活质量。该指南还提倡在可行的情况下进行随机化，以减少剂量比较中的偏倚。许多方案已与这些建议保持一致，将随机化纳入其剂量扩展阶段。这种一致通常需要更大的患者队列，从而扩大了早期方案的规模。由于"Optimus计划"，对无缝临床试验设计（如适应性I/II期框架）重新聚焦，这些设计可以更有效地在监管批准路径上产生多剂量、随机对照数据。

"Optimus计划"的实施需要能够识别最准确MTD的试验设计，这进而为后续阶段的剂量优化选择剂量提供信息。与基于规则的设计（如3+3）相比，贝叶斯设计在剂量递增期间识别最佳剂量方面具有若干优势，这些优势已被药物开发社区认可。贝叶斯设计更可能准确识别MTD，因为它能够纳入先前信息并持续更新剂量限制性毒性的概率。BOIN设计在早期方案中的实施增加最为显著，可能反映了其与mTPI和BLRM相比的相对简单性和灵活性。大多数试验还纳入了回填队列和患者内剂量递增，这与剂量优化的目标一致，为每个适用剂量水平提供了更可靠的信息。

尽管FDA鼓励纳入PRO措施（如生活质量评估），但只有一小部分早期试验将任何PRO评估作为临床试验方案的一部分，与晚期研究形成对比，后者大多数试验常规整合这些评估。尽管有FDA鼓励，PRO在早期试验中的利用不足可能反映了若干实施挑战：小而异质的患者群体限制了有意义的PRO分析；首次人体研究中主要关注安全终点；以及频繁剂量递增的实际限制。此外，PRO实施策略可能通过方案修订添加，因为申办者获得患者群体经验和监管反馈。2024年方案中患者倡导者参与的出现表明对患者声音重要性的认识日益增长，尽管这仍然是一个需要重大发展的领域。未来研究应通过方案修订检查PRO实施模式，并评估早期研究中有意义患者中心结局整合的障碍。

几个重要限制约束了我们研究结果的解释。首先，我们的分析必然限于初始方案设计而非实施的研究进行，因为大多数审查的试验在数据收集期间正在进行。许多方案包含关于剂量优化、生物标志物整合和分析策略的初步语言，这些需要通过修订进行未来细化。其次，"Optimus计划"指南实施的演变性质意味着申办者对关键原则的解释和执行在我们整个研究期间持续发展。详细的药效学终点、暴露-反应建模计划和复杂的随机化策略通常未在初始方案版本中完全指定，限制了我们评估优化方法质量和全面性的能力。第三，我们无法评估计划的优化策略是否按意图实际实施，或者生物标志物和PK数据如何最终影响剂量选择决策。许多首次人体方案的初步性质意味着关键设计元素可能通过修订添加，随着试验进展和监管互动发生。最后，我们的单机构视角，虽然代表大型I期网络，可能不反映全球实施模式或学术赞助试验方法。尽管有这些限制，我们的分析提供了"Optimus计划"对试验设计架构影响的宝贵早期证据，并为未来纵向实施研究奠定了基础。

这项工作为几个重要研究方向奠定了基础。未来研究应检查方案修订模式，以评估剂量优化策略在试验进行过程中如何演变。最终剂量选择理由的纵向分析，包括生物标志物和暴露数据在推荐II期剂量确定中的作用，将为"Optimus计划"实施有效性提供关键见解。此外，优化策略复杂性和试验结果的比较分析可为早期试验设计的最佳实践提供信息。PRO整合障碍的评估和有意义患者倡导参与的策略代表了患者中心药物开发研究的重要领域。

总之，我们对2021年以来早期临床试验方案的逐年分析揭示了剂量优化计划纳入的显著增加，特别是那些涉及随机化的计划。此外，近年来采用适应性试验设计（如贝叶斯模型）的趋势日益增长。这些转变可能直接反映了FDA在2021年启动"Optimus计划"后关于剂量优化的指南。总的来说，这些发展对应对快速变化的肿瘤治疗格局中的挑战具有重要前景。