iPSC联合CRISPR技术解析髓系白血病（MDS向AML演进）的疾病建模与精准治疗新策略

　　本综述系统阐述诱导多能干细胞（iPSC）与CRISPR/Cas9基因编辑技术在髓系恶性肿瘤（尤其MDS向sAML转化）研究中的突破性应用。通过构建阶段特异性疾病模型，不仅揭示了驱动突变（如ASXL1、SF3B1等）的协同作用机制，更为高通量药物筛选和个体化治疗提供了创新平台。

　　

章节亮点

骨髓增生异常综合征与疾病演进

MDS是最常见的髓系恶性肿瘤之一，其发病率与原发性AML（de novo AML）相当。MDS包含一组异质性髓系恶性肿瘤，其起源细胞为骨髓中的造血干细胞（HSC）。患者常出现血细胞减少、贫血，并经常伴发中性粒细胞减少，从而导致感染和出血风险增加。

iPSC技术在MDS研究中的应用

近二十年前，Takahashi和Yamanaka首次证明，通过表达四种转录因子——OCT4、SOX2、KLF4和cMYC（OSKM因子），可将终末分化的体细胞（成纤维细胞）重编程为多能干细胞。这些细胞具有与胚胎干细胞（ESC）相似的性质，包括基因表达谱和分化潜能（三胚层）。

阶段特异性患者诱导多能干细胞描绘MDS向AML的演进历程

在一项开创性的研究中，Kotini等人建立了一系列iPSC细胞系，分别代表白血病前期、低危MDS、高危MDS和MDS/继发性AML（sAML）。这些患者来源的iPSC是通过重编程患者骨髓（BM）或外周血（PB）单个核细胞获得的。研究从四位患者中产生了多种iPSC系，包括来自主导克隆和亚克隆的细胞系，以及来自...

在正常人iPSC中进行sequential CRISPR基因编辑以描绘MDS向AML的演进路径

Wang等人近期利用iPSC和CRISPR-Cas9技术，开发了一个逐步模拟髓系白血病克隆演进的模型。通过这种方法，他们在正常人iPSC中依次引入驱动突变，成功生成了代表不同疾病阶段的 leukemogenesis 细胞模型，涵盖了从克隆性造血（CH）、骨髓增生异常综合征（MDS）到AML的全过程。

编码转录调节因子ASXL1的基因突变（例如...