TMEM119与NRXN2：胃癌肝转移预后预测的新型生物标志物及其临床意义

　　本研究针对胃癌肝转移机制不明的临床难题，通过生物信息学挖掘与组织芯片验证，发现TMEM119和NRXN2的高表达与肝转移及不良预后显著相关，为胃癌转移预警提供了新型分子靶标和潜在治疗策略。

　　

胃癌作为消化系统高发恶性肿瘤，其居高不下的死亡率主要归因于肿瘤转移，尤其是肝转移。尽管早期筛查和治疗手段不断进步，胃癌仍是全球癌症相关死亡的第三大原因。肿瘤细胞通过血流播散至肝脏的过程涉及多个分子机制的复杂调控，包括细胞侵袭、血管生成、循环存活及远端器官定植等环节。由于胃癌具有高度异质性，且肝脏独特的微环境特征，使得肝转移机制尤为复杂，亟需发现有效的预测标志物以改善患者预后。

研究人员利用癌症基因组图谱（TCGA）数据库中胃癌患者的mRNA表达数据，系统分析了无转移、肝转移和其他转移三组样本的差异表达基因。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）构建基因模块，发现灰色模块（MEgrey）与肝转移显著相关。该模块中的核心基因TMEM119（跨膜蛋白119）和NRXN2（神经连接蛋白2）在肝转移组中表达显著上调，且与患者总生存期缩短密切相关。单因素Cox回归分析显示二者风险比（HR）均大于1，提示高表达会增加死亡风险。研究进一步在380例胃癌患者的组织芯片（TMA）队列中验证了这一结果，免疫组化（IHC）证实TMEM119和NRXN2在肝转移组织中高表达，且高表达患者预后较差。

本研究主要采用以下关键技术方法：基于TCGA数据库的RNA测序（RNA-Seq）数据挖掘、DESeq2差异表达分析、WGCNA模块构建、Cytoscape网络可视化、Kaplan-Meier生存分析、单因素Cox回归模型以及组织芯片构建与免疫组化验证。

识别目标基因

通过差异表达分析发现，非转移组与肝转移组之间存在533个差异表达基因（407个上调，126个下调），非转移组与其他转移组之间存在361个差异基因（192个上调，169个下调）。

共表达网络构建与关键模块识别

WGCNA分析筛选出5个基因模块，其中灰色模块（MEgrey）与肝转移显著相关（p<0.05），包含289个基因，被确定为具有临床意义的核心模块。

构建基因共表达网络并识别MEgrey中的枢纽基因

在MEgrey模块中构建共表达网络，筛选出连接度≥12的20个枢纽基因，包括TMEM119和NRXN2。

系统筛选枢纽基因确定TMEM119和NRXN2为关键候选生物标志物

通过四步筛选（表达差异、预后价值、网络中心性、风险模型），最终确定TMEM119和NRXN2为最具潜力的生物标志物。二者在肝转移组中表达显著高于其他组，高表达与较短生存期和较高死亡风险相关。

胃癌数据库标本验证

在380例胃癌患者的组织芯片中，免疫组化显示TMEM119和NRXN2在肝转移组织中高表达，且高表达患者总生存期显著缩短，验证了其预后预测价值。

研究表明，TMEM119可能通过激活PI3K/AKT和TGF-β/BMP信号通路促进肿瘤细胞侵袭和迁移，而NRXN2可能通过影响细胞间连接或肿瘤免疫微环境介导转移过程。二者协同作用可能共同驱动胃癌肝转移的发生。该发现不仅为胃癌肝转移提供了新的预后标志物，还提示TMEM119和NRXN2作为 transmembrane protein（跨膜蛋白）具有成为抗体药物偶联物（ADC）治疗靶点的潜力。尽管研究存在样本量限制和回顾性设计的不足，但通过独立队列验证显著增强了结论的可靠性。未来需通过功能实验进一步阐明其分子机制，并在前瞻性队列中验证其临床适用性。