综述：用于紫杉醇递送的纳米纤维：癌症治疗的新途径

　　本综述系统探讨了纳米纤维作为紫杉醇（PTX）递送载体的前沿进展，重点分析了电纺丝与自组装两种制备技术的优势，详细阐述了通过调控纤维形貌、载药方式及环境响应性（如pH、温度）实现PTX可控释放的策略，并展望了其与放疗、热疗等协同治疗及临床转化面临的挑战。

　　

1. 引言

癌症是全球死亡的主要原因之一，2020年约造成1000万人死亡。其发生和发展受遗传、家族史、年龄、种族、体重指数（BMI）、烟草使用和生活方式等多种风险因素复杂相互作用驱动。化疗、手术、激素疗法和放疗等常规治疗方法因耐药性、对健康组织的毒性及高复发率，往往难以应对复杂的癌症。为克服这些局限性，靶向化疗和纳米医学等创新策略正在被探索。其中，将区域化疗与纳米级药物递送系统相结合尤其具有前景。通过使用纳米生物材料将紫杉醇（PTX）等抗癌药物直接递送至肿瘤，该方法可增强疗效并最大限度地减少脱靶毒性，从而提高治疗指数。在此背景下，从纳米纤维中释放紫杉醇是一种有前景的癌症治疗策略，本文深入探讨了这种方法及其潜在益处。

2. 紫杉醇：结构、来源和作用机制

2.1. 紫杉醇的结构

紫杉醇是一种广泛使用的紫杉烷类化疗药物，常作为各种癌症的一线或二线治疗，通常与多柔比星和顺铂联合使用。其复杂的分子结构（C₄₇H₅₁NO₁₄，分子量：853.9 g/mol）是其作用机制的基础。该结构具有一个独特的紫杉烷环系统，带有一个四元氧杂环丁烷环和一个位于C13位的同手性酯侧链。C13侧链是促进与微管相互作用的活性成分，能稳定微管并破坏细胞分裂。紫杉烷环以及C4和C5位的酯基团对其细胞毒活性也至关重要。

为增强紫杉醇的性质和水溶性，研究集中于修饰其分子结构，特别是在C-2′位。例如，Liu等人通过将亲水性三乙烯四胺六乙酸（TTHA）连接到2′-羟基上，合成了衍生物PTX-TTHA，从而增加了溶解度和肿瘤细胞选择性。除了C-2′修饰外，多西他赛和卡巴他赛等半合成类似物已成为具有临床益处的有前景的替代品。多西他赛在结构上不同之处在于C10羟基和C3′ Boc基团，分别取代了紫杉醇的乙酰基和苯甲酰基。此外，卡巴他赛是多西他赛的二甲氧基衍生物，专门设计用于克服对早期紫杉烷的耐药性。

2.2. 紫杉醇的来源

紫杉醇最初从太平洋紫杉树（短叶红豆杉）的树皮中分离出来。这种方法高度不可持续，需要3-10棵树才能产出仅2克（产率0.015%），并且通过消耗树木和大量使用有机溶剂造成生态破坏。为解决这个问题，超声波辅助提取、动态加压液体提取和微波辅助提取等改进的提取技术被开发出来，以提高产量和纯度，同时减少溶剂使用。例如，Min等人使用超声波和负压空化在短短3分钟内实现了99%的效率。替代生产方法包括半合成、植物组织培养、使用真菌和细菌的微生物发酵以及化学合成，为紫杉醇生产提供了更可持续和高效的途径。

2.3. 紫杉醇的作用机制

与大多数靶向DNA/RNA的抗肿瘤药物不同，紫杉醇通过与微管蛋白结合并抑制微管解聚来诱导细胞死亡，从而破坏必需的细胞过程。具体而言，PTX结合β-微管蛋白的N端，阻止解聚。这导致细胞周期停滞在G2/M期，引发凋亡。然而，紫杉醇的治疗效果可能因癌细胞产生耐药性而受损。一个关键的耐药机制是有丝分裂滑移，即细胞过早退出有丝分裂，绕过PTX诱导的停滞并逃避凋亡以继续增殖。

紫杉醇还通过激活多个转导通路启动促凋亡信号，这些通路的失调与耐药性有关。它触发活性氧（ROS）的产生，并通过增强NADPH氧化酶活性提高氢过氧化物水平，诱导氧化应激，从而有助于抗癌功效。除了直接的细胞毒性外，紫杉醇还通过对内皮细胞的剂量依赖性效应表现出抗血管生成活性：低浓度时抑制（损害增殖和迁移），高浓度时细胞毒性。它还通过调节巨噬细胞极化来增强抗肿瘤免疫力，通过TLR4信号传导抑制促肿瘤M2表型并促进抗肿瘤M1表型。紫杉醇复杂的作用机制 underscores其抗癌效果的多面性，并突出了其作为治疗各种癌症的治疗剂的潜力。

3. 用于改善溶解度和递送的紫杉醇制剂

紫杉醇较差的水溶性需要增溶剂如Cremophor EL，一种源自蓖麻油和乙醇的表面活性剂。然而，Cremophor EL会引起显著的不良反应，包括过敏反应和神经病变。为减轻这些，开发了白蛋白结合紫杉醇纳米颗粒（Abraxane?）作为更安全的替代品。虽然Abraxane?具有输液时间更短和毒性降低等优势，但其对人血清白蛋白的依赖使其成本高昂。此外，有限的紫杉醇-白蛋白结合限制了载药能力，并且与传统制剂相比药代动力学改进有限。

传统PTX制剂的挑战凸显了对创新递送系统的需求。纳米医学平台——包括脂质基、无机和聚合物纳米颗粒，以及纳米级氧化石墨烯和碳纳米管——提供了有前景的解决方案。脂质基纳米颗粒因其生物相容性和与生物大分子的结构相似性而特别有吸引力。相比之下，无机纳米颗粒通常具有较低的生物相容性和较高的不良反应风险，尽管其小尺寸能够利用细胞旁路途径改善生物分布。此外，聚合物纳米颗粒具有显著的多功能性，因为其特性可以通过官能团修饰进行定制，以实现多样化的功能和改善的药代动力学特征。每种类型的纳米颗粒都提供独特的优势和局限性，需要在PTX递送中进行精心设计。继续探索这些纳米级平台对于开发更安全、更有效的癌症疗法具有重大前景。

尽管具有潜力，但用于靶向紫杉醇递送的纳米颗粒面临局限性，如低载药量（DLC）、突释和血流不稳定性，这些都会降低有效性。小纳米颗粒尽管组织渗透性好，但也存在快速细胞清除和短滞留时间的问题。相比之下，纤维状药物载体提供延长的细胞内滞留、优异的DLC和可控释放。此外，纳米纤维为局部紫杉醇释放提供了增强的稳定性，并允许轻松操纵和植入以直接靶向肿瘤。这种靶向方法确保持续的局部递送，同时最大限度地减少全身副作用。纳米纤维通过整合纳米颗粒（如脂质体、磁性纳米颗粒）以提高药物递送效率，提供了额外的多功能性。此外，生长因子可以与紫杉醇共同给药，在保持抗肿瘤功效的同时促进组织再生。

虽然基于纳米颗粒的紫杉醇递送系统（如脂质体、聚合物NP）已被广泛综述，但它们的主要焦点一直集中在克服全身给药的溶解度和改善对转移部位的靶向性上。然而，肿瘤学中一个并行且至关重要的挑战是局部疾病的管理；特别是术后局部复发和实体瘤的治疗；其中需要持续、高剂量的局部化疗以最大化疗效，同时完全规避全身暴露。这就是纳米纤维基系统出现的地方，它不是作为纳米颗粒的竞争者，而是作为独特临床应用的优越平台。

电纺和自组装纳米纤维为局部治疗提供了一套独特的优势：它们可作为可植入储库或可注射水凝胶，实现数周至数月的 prolonged drug release，在靶点提供机械支持，并允许与联合疗法和多模式治疗策略轻松整合。它们的结构本质上适合填充切除腔、涂覆医疗器械如支架或贴合不规则肿瘤表面。尽管具有这种显著潜力，但专门针对载紫杉醇纳米纤维及其在癌症治疗中应用的全面综述明显缺乏。本综述旨在通过详细阐述这类有前景的药物递送系统的设计原理、释放机制和治疗应用来填补这一空白，突出它们在局部癌症治疗未来中不可或缺的作用。

需要承认的是，虽然纳米纤维可以通过各种方法制造，但电纺丝和自组装在PTX递送研究中占主导地位。因此，本综述侧重于这两种用于开发载PTX纳米纤维的方法，强调设计和功能优化以改善治疗结果。鉴于大多数研究使用电纺丝，将更详细地讨论它，以提供对载PTX纳米纤维发展中其作用的更全面理解。

基于上述标准，使用关键词“纳米纤维”和“紫杉醇”在Scopus、Web of Science和PubMed中进行了全面的文献检索。使用Google Scholar来识别其他相关文章。初步筛选基于标题相关性排除参考文献，随后进行摘要评估。随后，不符合预定义纳入标准（即用于癌症治疗中紫杉醇递送的电纺或自组装纳米纤维）的论文被排除在研究之外。

3.1. 用于紫杉醇递送的电纺纤维

电纺丝是领先的纳米纤维生产方法，因其简单性、多功能性和精确性而著称。它从多种聚合物生产连续的纳米纤维，并精确控制直径、组成和取向。通过调整加工参数（如施加电压和流速）和溶液特性（如聚合物浓度和溶剂导电性），电纺丝允许微调纤维尺寸、孔隙率和结构。电纺丝的好处对药物递送特别有价值，能够精确加入治疗剂。此外，该技术适用于亲水性和疏水性药物，载药量高达60%，封装效率高达100%。

3.1.1. 电纺参数和紫杉醇-聚合物相互作用

电纺参数——包括机器设置、溶液特性和环境条件——显著影响纳米纤维的物理性质，如形态、直径、孔隙率和亲水性。这些性质深刻影响PTX封装效率和随后的释放。纤维形态对于优化封装尤其关键，可以通过调整参数精确定制。例如，增加施加电压会加剧纤维上的电应力，导致变细和伸长。类似地，流速和溶剂组成显著影响纤维直径。例如，Ranganath等人将聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）溶解在30% DCM/DMF中，发现流速为6.00 ml/h且DCM/DMF比例为80/20%时产生微纤维（3.5 ± 0.32 μm）。将流速降低至0.5 ml/h并将溶剂调整为70/30%时产生亚微纤维（~930 ± 35 nm）。较高的DMF含量提高了导电性和流动性，从而产生更细的纤维。值得注意的是，紫杉醇封装效率从98%（3.5 μm纤维）降至94%（930 nm纤维），突出了纤维形态如何影响药物封装。

此外，聚合物溶液组成深刻影响载PTX纳米纤维形态。例如，Kuznetsov等人发现，在聚己内酯（PCL）/六氟异丙醇（HFIP）溶液中添加人血清白蛋白（HSA）使纤维直径从320 nm增加到560 nm。相反，加入3%或6% DMSO使直径分别减小到190 nm和130 nm。此外，药物、聚合物和溶剂的相容性对于电纺过程中的有效封装至关重要。例如，Zeng等人研究了PTX的溶解度和相容性如何影响其在聚-L-乳酸（PLLA）纤维中的封装。PTX的亲脂性确保了其在PLLA/氯仿/丙酮溶液中的高溶解度，防止相分离，并在快速溶剂蒸发过程中实现均匀的药物分布。

另一方面，纤维状基质形貌显著影响癌细胞生物物理特性，包括形态发生、运动性和药物敏感性。在肿瘤发生过程中，胶原纤维从随机结构重组为对齐结构。为研究形貌对胰腺癌细胞（PANC-1）的影响，Dai等人通过调整旋转收集器速度和方向制造了具有随机、正交和对齐取向的纳米纤维片。细胞表现出明显的形态变化，对齐的纳米纤维诱导细胞骨架重排和拉长形状。值得注意的是，对齐纳米纤维上的细胞显示出比随机或正交纤维上的细胞显著增强的紫杉醇敏感性。

必须认识到，电纺参数、纳米纤维性质和紫杉醇封装之间的关系是双向的。虽然电纺参数显著影响纳米纤维的物理性质，进而影响紫杉醇的封装效率和释放速率，但紫杉醇的加入本身也对纳米纤维性质产生深远影响。然而，这些影响严重依赖于特定的聚合物系统和加工条件，增加了优化用于PTX递送的纳米纤维的复杂性。

在这方面，研究显示紫杉醇对纤维直径的影响不一。一些报告变化最小；例如，Wade等人发现将PTX加入藻酸盐（Alg）/PCL同轴纤维中影响可忽略不计，并且Plch等人在聚乳酸（PLA）纤维中未观察到显著的直径变化。相反，其他研究报告增加：Dizaji等人观察到在PLGA/壳聚糖纳米纤维中添加PTX使平均直径从~230 nm增加到290 nm，并且Lee等人注意到在聚羟基烷酸酯（PHA）溶液中载入PTX增加了粘度，产生更大的直径并抑制了珠粒形成。

此外，一些其他研究报告添加紫杉醇后纤维直径减小。Chi等人显示，将2.5或5 mg PTX加入PLA/TFA溶液后，PLA纳米纤维直径从430 nm减小到360 nm，这是由于粘度降低和表面电荷增加。此外，Ramanjooloo等人发现，在聚二恶烷酮（PDX）/HFIP溶液中加入0.5 wt% PTX使平均直径从1.7 μm减小到0.850 μm，同时杨氏模量从143.7 MPa降低到90.8 MPa。这些关于纤维直径的矛盾发现突出了一个关键点：PTX加入的影响不是普遍的，而是高度系统依赖的，受特定聚合物的结晶度、药物-聚合物-溶剂相容性以及电纺过程中溶液粘度和电导率变化的影响。

PTX加入也影响其他关键的纳米纤维性质，如孔隙率、表面积和亲水性，尽管这些影响根据特定的聚合物/药物系统而有显著差异。例如，Hobzova等人发现，在纯PLA中添加10 wt% PTX使比表面积和孔隙率分别增加20%和70%。相反，当PTX被整合到注入PEG的PLA纤维中时，这两个性质分别降低了30-55%和15-50%，这是由于PEG的两亲性改善了相容性和混合物均匀性。

纳米纤维亲水性也受PTX可变影响。Hsu等人观察到，在较高的PTX浓度下，PLGA纳米纤维的亲水性降低，水接触角从124.30°（空白）增加到135.71°和136.33°（聚合物-药物比例10:1和5:1）。相反，Chi等人报告PTX降低了PLA纳米纤维的疏水性，将接触角减小到119.7°（PLA+50%PTX）和124.5°（PLA+100%PTX），而纯PLA为139.8°，这可能是由于PTX-PLA复合改变了固-液界面。

总之，将紫杉醇加入聚合物溶液可显著影响纳米纤维的形态和物理化学性质。然而，这种影响受一系列因素影响，包括聚合物组成、溶剂类型和其他参数。因此，必须全面考虑这些因素，以优化用于紫杉醇递送的纳米纤维的性质。

3.1.2. 调控电纺纳米纤维中紫杉醇的释放

从纳米纤维中释放紫杉醇的曲线是癌症治疗中疗效的关键决定因素。为优化释放，研究人员调查了各种因素，大致分为两类。第一类包括影响电纺纤维物理化学性质的因素——如聚合物溶液组成、溶剂类型和实验设计——这些因素关键影响紫杉醇封装和释放。第二类涉及环境因素——包括介质组成、pH和温度——这些因素影响纤维降解和PTX溶解度，从而影响释放动力学。以下部分深入检查这些因素，着重于优化它们的相互作用以增强载PTX纳米纤维对癌症治疗的疗效。

通常，较小的纳米纤维由于其较高的表面积与体积比和增加的降解速率而促进更快的药物释放。例如，Ranganath等人观察到PLGA亚微纤维（0.930 μm）比微纤维（3.5 μm）更快地释放PTX。类似地，Xie和Wang显示载PTX的PLGA纳米纤维（770 nm）的释放速率 substantially higher than microfibers (2.5 μm)，累积释放在60天后达到~80% versus ~60%。然而，当PTX浓度主要影响直径时，纤维尺寸和释放速率之间的关系变得微妙。在这种情况下，药物释放调节取决于载药水平。例如，Lee等人观察到较低的PTX载药量产生较小的纳米纤维，具有减小的孔径，阻碍了PBS-脂肪酶的渗透并减慢了酶水解。这导致延迟的药物释放，强调了PTX浓度、纤维尺寸和释放动力学之间复杂的相互作用。

此外，纳米纤维结构关键调节封装的PTX释放，定制的设计能够实现长时间内的 controlled, sustained release。例如，Padmakumar等人通过修改编织聚二恶烷酮（PDS）纳米纺织品的填充密度和结构，实现了可调谐的PTX释放，长达3个月。这些由扭曲纳米纤维束组成的纳米纱线在纤维间界面处的高表面积有效地捕获药物分子，促进 prolonged, sustained release。类似地，Ranganath等人发现载PTX微纤维片比圆片表现出更大的初始突释，这是由于紧凑性较低，增强了缓冲液渗透并加速了释放。此外，溶胀特性显著影响释放；Ko等人开发了具有可调溶胀比的醋酸纤维素/聚氨酯（CA/PU）纳米纤维垫，揭示了溶胀速率与水合时药物释放动力学之间的直接相关性。

此外，聚合物组成显著影响PTX释放。例如，PLGA纳米纤维释放紫杉醇14天，而丝蛋白纳米纤维将释放延长至一个月。类似地，Ranganath等人显示PLGA 50:50亚微纤维比PLGA 85:15微纤维更快地释放紫杉醇，可能是由于PLGA 50:50中较高的乙醇酸含量加速了降解。

将两亲剂如PEG加入疏水聚合物中，通过改善水溶性、溶解度和释放速率来增强PTX递送，实现 sustained delivery。Hobzova等人发现，在载PTX的PLA纤维中添加PEG（6、20或35 kDa）显著促进释放，其中6 kDa PEG最有效。PEG还增加载体的孔隙率和表面积，进一步促进疏水性药物的 sustained release。相反，Kuznetsov等人发现，在PCL/HFIP中加入HSA减慢了PTX向PBS的释放，因为PTX与HSA结合，将药物保留在纤维内。PEG和HSA的这些相反效应突出了添加剂选择如何支配功能：PEG增强水吸收和扩散，而HSA结合PTX，将其保留在基质内并延缓释放。

在电纺丝中，共溶剂如DMF用于优化溶剂极性和改善电纺性。例如，Chen等人显示，改变氯仿与DMF的比例（9:1、7:3和5:5）影响PLGA纤维直径、形态和紫杉醇释放动力学，尽管封装效率 consistently high（接近100%）。较高氯仿比例生产的纤维表现出较慢的释放。XPS分析表明，较低的氯仿比例导致紫杉醇在纤维表面积累，而9:1比例促进均匀分散和较慢的释放。同样，Kuznetsov等人证明，在PCL/HFIP溶液中加入DMSO通过干燥过程中将药物保留在纤维内来减少PTX向PBS的释放，进一步强调了共溶剂在控制释放动力学中的作用。

超越物理化学，紫杉醇负载纳米纤维的空间排列显著影响药物释放动力学和持续递送。一种有前景的策略是将载药纳米纤维封装在外部聚合物层内以调节释放。例如，Ma等人通过将载有PTX的多孔壳聚糖（CS）纳米纤维浸入透明质酸（HA）溶液中，利用带正电的CS和带负电的HA之间的静电吸引，创建了核鞘结构。这种设计将紫杉醇夹在CS和HA层之间，有效地控制了药物释放。

类似地，Rezk等人使用PCL层作为释放屏障，通过将电纺PCL纳米纤维涂覆到载PTX的PU膜上，将初始突释减少到24小时内的20%，而未涂覆的对照组为40%。在另一项研究中，Najjari等人创建了一个三层结构，具有PCL-明胶（Gel）外层作为屏障，以及一个中央PCL/PTX/5-FU/Gel层作为乳腺癌细胞的细胞毒性储库。另一种方法，由Ni等人采用，涉及将载PTX的海藻酸钙（Alg）微粒封装在聚丙烯碳酸酯纳米纤维中，形成串珠结构，将初始突释从40%降低到28%，并将总释放时间从200小时延长到280小时，实现 sustained delivery。类似地，Li等人通过将PTX载入木质素纳米颗粒，然后将它们封装到电纺聚乙烯醇/聚乙烯吡咯烷酮复合纳米纤维膜中，增强了PTX释放。

顺序化疗需要多种药物的持续释放，具有释放顺序、时间和剂量的精确调节。为实现这一目标，Liu等人开发了用于布雷菲德菌素A（BFA）和PTX的双重释放系统。他们将BFA封装在胶束中以缓慢释放，然后通过乳液电纺将PTX和胶束共载入PLGA纳米纤维中。在体外，BFA逐渐释放（72小时内20.7%），而PTX快速释放（12小时内38.5%）。

另一方面，PTX从纳米纤维中的释放受周围介质显著影响，特别是pH，它调节释放动力学。几项研究表明，紫杉醇释放是pH依赖性的；较低的pH水平增加某些聚合物的可降解性并增强紫杉醇溶解度，导致从纤维中更快的扩散。例如，Li等人发现PCL电纺膜在pH 7.4时释放10-25% PTX，而在pH 4.0时五天内释放30-40%。类似地，Iqbal等人报告较低的pH加速了PCL降解，增加了PTX释放速率。这一趋势进一步得到Doustgani等人的发现支持，他们观察到在pH 4.8时从PLA纳米纤维的释放 substantially higher（40%） than at pH 7.4 (15%) over 10 hours。

除了pH，降解聚合物基质的酶的存在也在调节紫杉醇释放中起关键作用。例如，Zeng等人显示，在pH 8.6时，蛋白酶K对于从PLLA纤维释放PTX是必需的，没有酶就没有释放。此外，周围介质组成影响释放；Hampejsova等人发现定期刷新PBS显著增加PTX水平。此外，为模拟肿瘤微环境（TME），他们将水性介质替换为含有37%水的2-羟乙基甲基丙烯酸酯（HEMA）水凝胶，并评估了从电纺PLA垫中紫杉醇的释放。结果显示累积紫杉醇释放显著增加，从PBS中的约3%到水凝胶中的17%，这归因于水凝胶和紫杉醇之间的疏水相互作用，促进了药物释放。

pH敏感药物载体能够实现响应肿瘤酸性微环境的可控释放。壳聚糖，例如，在酸性下更快地释放抗癌药物。Dizaji等人的一项研究表明，含有沸石和金属有机框架（MOFs）的PLGA/壳聚糖纳米纤维中紫杉醇的释放在pH 5.5时显著大于pH 7.4时，这种效应归因于壳聚糖的质子化，导致聚合物溶胀增加和药物释放更快。另一种酸敏感聚合物，缩醛化葡聚糖（Ace-DEX），也显示出药物递送的潜力。体外研究表明，从Ace-DEX支架中pH依赖性的降解和PTX释放，在pH 6.8时比pH 7.4时降解和释放更快。值得注意的是，当嵌入含有胶质母细胞瘤（GBM）细胞的琼脂糖凝胶中时，由于微环境酸化，支架显示出增强的PTX释放。在体内，植入小鼠脑切除腔中的Ace-DEX支架，无论是否带有GBM肿瘤，在携带GBM的小鼠中均以显著更高的速率释放PTX，证实了肿瘤诱导的酸中毒的作用。类似地，Mehnath等人创建了刺激响应纳米纤维，由载PTX的聚（双（羧基苯氧基）磷腈）（PCPP）胶束 within psyllium husk mucilage (PHM)组成。紫杉醇释放是pH依赖性的，20小时内通过猪皮肤在pH 5.0时累积释放最高（28%），其次是pH 6.0（20%）和pH 7.4（10%）。

然而，酸性条件并不普遍增强药物释放，因为结果取决于聚合物性质和配方设计。例如，Eudragit L100–55（EL100–55），一种丙烯酸聚合物，由于 suppressed acidic erosion，在pH 5.5以下保持稳定。Aguilar等人研究了从PU/EL100–55纳米复合垫中PTX的释放，显示在pH 4.0时释放可忽略不计，但在pH 6.0时72小时内释放30-100%，较高的EL100–55含量增加释放。这突出表明，聚合物的特定化学组成可以覆盖一般趋势。EL100–55在pH 5.5以下的稳定性表明，pH敏感释放取决于设计到载体中的特定响应机制（例如，酯水解、质子化、聚合物侵蚀），而不仅仅是酸度。

除了环境pH，温度在调节药物释放速率中也起重要作用。Bazzazzadeh等人研究了在37°C和43°C下从聚（丙烯酸）接枝-壳聚糖/聚氨酯（PA-g-CS/PU）核壳纳米纤维中PTX的释放，发现在较高温度下释放较慢，可能是由于较高温度下聚合物链迁移率增加。因此，热响应聚合物如聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）为按需PTX递提供了一种有前景的策略。PNIPAAm的特征在于32°C的低临界溶液温度（LCST），其与疏水单体如HMAAm的共聚允许精细调节共聚物的LCST。低于LCST时，NIPAAm-co-HMAAm可溶，但高于LCST时脱水并变得疏水，从而实现可控释放。

Aguilar等人开发了热响应聚（NIPAAm-co-HMAAm）/聚氨酯核壳纳米纤维，涂覆在镍钛诺支架上。施加交变磁场（AMF）诱导局部加热，实现温度依赖性PTX释放：在25–36.5°C时无释放，但在40°C时释放28.0%。类似地，Niiyama等人创建了温度响应NIPAAm-HMAAm共聚物纤维网与Fe₃O₄磁性纳米颗粒（MNPs），展示了在AMF下的开关PTX释放机制。MNPs产生热量，引起聚合物去溶胀和PTX释放。为进一步增强递送系统，通过向共聚物中添加聚乙烯醇，他们开发了可注射智能纳米纤维。体外研究显示，在第一次加热循环期间约16% PTX释放，在室温下停止，并在后续循环中恢复，实现适用于频繁低剂量方案的重复开关递送。

在刺激响应聚合物的概念中，温度和pH双重刺激响应载体为抗癌药物的可控释放提供了增强的潜力。Farboudi等人通过共价连接PNIPAAm的-COOH基团与壳聚糖的-NH₂基团，合成了这样的载体，并加入磁性金纳米颗粒用于在磁场下产生热量。Azerbaijan等人报告了另一种双重pH/温度响应纳米纤维系统的例子，他们制造了聚（四亚甲基醚）二醇（PTMG）基聚氨酯（核）/壳聚糖（壳）纳米纤维，同时负载紫杉醇和氧化石墨烯/金纳米棒（GO/Au NRs）。在肺癌症的体外和体内研究中，在NIR照射下显示出最高功效，确认了化疗