喹啉-色烯杂合体作为双重拓扑异构酶抑制剂的综合评估：从计算机设计到体外验证揭示抗癌新策略

　　本综述系统探讨了喹啉-色烯杂合体作为新型双重拓扑异构酶（Topo I/II）抑制剂的开发策略。通过分子对接、分子动力学（MD）模拟与ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）预测，筛选出具有高结合亲和力和良好类药性的先导化合物（如6c、6l、6j）。体外实验证实其对多种癌细胞（如HepG2、HCT-116等）表现出亚微摩尔级IC50值和选择性毒性，凸显其作为抗癌候选药物的巨大潜力。

　　

Highlight

喹啉与色烯支架已知具有抗癌活性，但它们的协同潜力从未被广泛研究。我们当前的工作通过计算和实验评估相结合的整合方法，研究了一系列选择性设计的喹啉-色烯杂合体。

分子对接

在本研究中，使用薛定谔的SiteMap模块识别受体中的潜在活性位点。检测到五个结合位点，并生成受体网格以评估每个位点的配体相互作用。随后在这些准备好的网格上系统地进行分子对接，重点关注结合相互作用和对接分数。其中一个位点显示出最高的对接分数，表明配体-受体相互作用更稳定和有利。

分子动力学模拟

分子动力学模拟证实了配体与蛋白质复合物的稳定性，具有较低的均方根偏差（RMSD）值和正的MM-GBSA结合自由能。

ADMET分析

ADMET分析预测了高口服生物利用度、代谢稳定性和可耐受的毒性水平，并显示出鼓舞人心的类药行为。

细胞毒性评估

其中七种杂合体在多种癌细胞系（HepG2、Hep3B、HCT-116和MCF-7）中进行了细胞毒性实验评估，并显示出相对于正常细胞（HEK-293细胞）的选择性行为。值得注意的是，化合物6c和6l显示出亚微摩尔级的IC₅₀值和强大的双重拓扑异构酶I/II抑制能力，并验证了其作用模式。

结构活性关系（SAR）分析

结构活性关系（SAR）分析表明，具有给电子效应的取代基增加了π-π堆叠和氢键作用，并与增强的效力和选择性密切相关。

结论

在这项研究中，探索了一系列聚焦的喹啉-色烯杂合体作为潜在的双重拓扑异构酶抑制剂及其抗癌活性。采用计算和实验策略的整合组合，该研究广泛表征了分子对接、分子动力学模拟、ADMET预测、细胞毒性测定和酶抑制研究。从合成的衍生物中，衍生物6c、6l和6j表现出最佳活性。