Myl9水平持续升高与新冠后综合征呼吸症状相关：一项6个月随访研究揭示潜在机制

　　本研究针对Post-Acute COVID-19 Syndrome (PACS)的发病机制不明问题，通过前瞻性队列研究分析195例COVID-19患者血清Myl9动态变化。研究发现Myl9>386 ng/mL的高水平组在感染后6个月存在显著呼吸症状残留(p<0.05)，且高Myl9水平与中性粒细胞计数增加(p<0.01)和呼吸系统合并症显著相关。该研究首次揭示Myl9在PACS阶段的持续升高与呼吸道症状的关联，为理解PACS的炎症机制提供了新视角。

　　

当全球还在应对COVID-19大流行的急性感染阶段时，一个更为隐蔽的健康威胁正在浮现——新冠后综合征（Post-Acute COVID-19 Syndrome, PACS）。据统计，约50%的患者在急性感染6个月后仍会经历长期残留症状，严重影响着生活质量。这种神秘综合征的发病机制至今未明，就像医学界面临的一个新谜题。

在急性COVID-19阶段，研究人员已经发现了一种名为肌球蛋白轻链9（Myosin light chain 9, Myl9）的蛋白质扮演着重要角色。这种由活化血小板产生的蛋白质参与免疫失调和微血栓形成，在重症病例中尤其显著。但令人困惑的是，在PACS阶段，Myl9是否仍然发挥作用？它与那些挥之不去的症状之间是否存在联系？这些问题激发了东京科学与牙科研究所呼吸内科研究团队的好奇心。

为了解开这个谜团，研究人员开展了一项精心设计的前瞻性队列研究。他们追踪了195名COVID-19患者，在住院期间、3个月和6个月时分别采集血清样本，总共分析了304份样本。通过高斯混合模型这一先进的统计方法，他们发现了一个有趣的现象：患者的Myl9水平明显分为两个群体，界限值为386 ng/mL。

研究结果显示，Myl9水平在急性期、3个月和6个月时没有显著差异，中位数保持在170-200 ng/mL之间，远高于健康人群的39.4 ng/mL cutoff值。更重要的是，那些Myl9水平持续升高的患者在感染后6个月时，出现呼吸系统症状的风险显著增加（p<0.05）。咳嗽和呼吸困难是最常见的残留症状，分别影响7.6%和13.6%的患者。

进一步的分析揭示了更为深入的机制。研究人员发现高Myl9水平与血液中中性粒细胞计数呈正相关（p<0.01），这种关联在感染后6个月仍然存在。多元回归分析确认了中性粒细胞计数与高Myl9水平之间的稳健关系。此外，患有呼吸系统合并症（如支气管哮喘、COPD或间质性肺病）的患者也更可能出现Myl9水平持续升高。

这项研究采用了几个关键技术方法：通过前瞻性队列设计收集195名住院COVID-19患者的304份血清样本；使用ELISA法测量血清Myl9浓度；应用高斯混合模型进行无监督聚类分析确定Myl9分组cutoff值；采用逻辑回归分析评估Myl9水平与临床症状和实验室指标的关联。

测量血清Myl9及其分布

研究人员通过高斯混合模型分析发现，所有测量的Myl9值可以清晰地分为两个高斯分布群体，cutoff值为386 ng/mL。这种分布特征表明可能存在Myl9产生或调节的表型差异。

Myl9水平分组与PACS的关系

基于Myl9水平的分组分析显示，高Myl9组在感染后6个月时出现呼吸系统症状的风险显著增加（OR=4.26，p<0.05）。所有急性期血清Myl9高的患者都需要补充氧气，这与低Myl9组形成显著差异（p=0.0001）。

伴随Myl9水平分组的临床特征

单因素逻辑回归分析发现，高Myl9组的预测因素包括诊断时的呼吸系统合并症、3个月时的WBC计数、中性粒细胞计数和单核细胞计数，以及6个月时的WBC计数和中性粒细胞计数。多因素分析确认了中性粒细胞计数与高Myl9水平的显著关联。

研究人员在讨论中指出，这项研究首次证实了COVID-19患者中Myl9升高现象在急性期过后仍然持续存在。Myl9通过作为CD69配体，在炎症部位聚集并招募活化白细胞，导致严重和 prolonged inflammation。这种机制可能解释了PACS患者呼吸系统症状持续存在的原因。

研究结果支持了"内皮病变"假说，即内皮损伤和 consequent microthrombosis是PACS的可能原因。Myl9通过内皮炎症和血小板活化参与内皮损伤，这与在川崎病等血管炎性疾病中观察到的Myl9升高现象一致。

中性粒细胞与Myl9之间的关联特别值得关注。研究表明，某些中性粒细胞也表达CD69表面标记，在LPS和抗CD69抗体联合刺激下表现出TNF-α产量增加。这意味着Myl9可能通过CD69吸引和刺激中性粒细胞， contributing to prolonged tissue damage or inflammation。

该研究也存在一些局限性，包括单中心队列、样本量有限以及患者入组时间跨度导致主要包含alpha到delta变异株病例，而未包含omicron等后续变异株。此外，不同的样本存储protocol可能会影响Myl9的稳定性和浓度测量。

尽管如此，这项发表在《Clinics》的研究提供了令人信服的证据，表明血清Myl9水平 prolonged elevation与COVID-19感染后6个月的呼吸系统症状相关，并且与中性粒细胞计数密切相关。这些发现表明Myl9可能在PACS的发病机制中发挥作用，可能是通过 prolonged inflammation、内皮损伤或 localized vasculitis。未来的研究需要进一步探索Myl9作为PACS潜在生物标志物和治疗靶点的价值。

这项研究不仅增进了我们对PACS机制的理解，也为开发新的诊断和治疗方法提供了方向。随着全球COVID-19康复者数量的增加，解决PACS问题变得愈发紧迫，而这项研究为我们照亮了前进的道路。