肝细胞计算模型揭示MASLD相关对乙酰氨基酚肝毒性中药物代谢、氧化应激及谷胱甘肽解毒机制的新见解

　　本综述通过建立整合脂质代谢与药物代谢的数学模型，深入探讨代谢相关脂肪性肝病（MASLD）背景下对乙酰氨基酚（APAP）肝毒性的分子机制。研究揭示CYP2E1、GST等酶活性变化通过影响活性氧（ROS）生成与谷胱甘肽（GSH）解毒途径调控肝细胞损伤进程，为MASLD患者APAP用药安全提供关键药理学见解。

　　

Highlight

通过敏感性分析发现，在MASLD患者中，细胞色素P450（CYPs）和谷胱甘肽S-转移酶（GST）活性对活性氧（ROS）生成的敏感性高于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）和磺基转移酶（SULT）——后者在APAP解毒中效能显著。研究特别强调，谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的上调在脂肪变性期间通过诱导过氧化氢（H₂O₂）升高带来意外风险，这是由于NAPQI加合物增加进一步推高H₂O₂水平的恶性循环所致。

Discussion

肥胖与MASLD背景下APAP诱发急性肝损伤的风险升高已受到关注，但其机制缺乏坚实证据。由于体内实验存在技术、成本与伦理限制，计算模型成为揭示MASLD加剧APAP毒性机制的有效替代方案。我们扩展了先前研究的脂质代谢模型，整合APAP代谢路径与氧化应激响应，首次实现MASLD条件下双输入源（脂肪酸与APAP）的ROS与谷胱甘肽（GSH）动态模拟。模型成功重现临床观察到的酶活性变化谱，并通过参数调控解析特定酶的作用。

Conclusion

本研究开发的新模型桥接了脂质与APAP代谢领域，聚焦MASLD诱导的肝脏酶活性变化及其对APAP肝毒性的影响。动物实验中多因素交织的难题在本模型中通过特异性酶活性调制得以破解。结果不仅支持先前临床发现——CYP2E1在脂肪变性患者中的显著上调加剧毒性，更揭示MASH患者中CYP活性下降与UGT/GST活性上升的反向调节机制。该模型为识别肝损伤关键酶靶点、设计针对MASLD患者的精准治疗策略提供了宝贵药理学工具。