综述：卡波西肉瘤相关疱疹病毒K1基因的序列变异性及其在发病机制中的作用

　　本综述系统阐述了卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）中序列变异性最高的K1基因的分子特征与致病机制。文章重点解析了K1蛋白通过免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）激活NF-κB、PI3K/Akt等信号通路促进血管生成和细胞转化的机制，并深入探讨了其基因型（A-F型）差异对病毒进化、宿主互作及临床预后的影响，为KSHV相关肿瘤（卡波西肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤、多中心Castleman病）的靶向治疗提供重要理论依据。

　　

Introduction

自1994年发现以来，卡波西肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus, KSHV）即人类疱疹病毒8型（HHV-8）已被确认为多种恶性肿瘤的病原体，主要包括卡波西肉瘤（Kaposi’s sarcoma, KS）、原发性渗出性淋巴瘤（primary effusion lymphoma, PEL）和多中心Castleman病（multicentric Castleman disease, MCD）。KSHV属于γ疱疹病毒科，该科成员还包括EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）和松鼠猴疱疹病毒（Herpesvirus saimiri, HVS），其特征是能够在宿主细胞内建立终身潜伏感染。病毒以附加体形式持续存在，并通过多种病毒蛋白操纵宿主信号通路，促进细胞存活并逃避免疫监视。在KSHV编码的蛋白中，由病毒基因组第一个开放阅读框（open reading frame, ORF）编码的K1蛋白尤为引人注目，因为许多γ疱疹病毒的第一个ORF都被证实具有编码致癌蛋白的潜力。K1是一种跨膜蛋白，其胞内区含有免疫受体酪氨酸激活基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAM），该基序磷酸化后可启动信号级联反应。通过与含SH2结构域的宿主蛋白相互作用，K1激活NF-κB和磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）/Akt等通路，从而促进血管生成、抑制细胞凋亡并增强细胞转化能力。

值得注意的是，K1是KSHV基因组中遗传变异性最高的区域，根据其序列差异可将KSHV分为A至F基因型及罕见Z型。这些基因型不仅具有地理分布差异性，在致癌潜能和临床表现方面也可能存在功能差异。例如，尽管B型相对罕见，但其流行病学特征独特——主要见于撒哈拉以南非洲地区的婴幼儿。有趣的是，近期研究表明B型可能与较好的临床预后存在潜在关联，这凸显了需要进一步开展机制研究以阐明该现象背后的生物学基础。

General features of K1

K1是由KSHV基因组第一个ORF编码的46 kDa I型跨膜糖蛋白，主要定位于质膜，部分存在于内质网和线粒体中。其表达由病毒复制和转录激活因子（replication and transcription activator, Rta）驱动，启动子在B淋巴细胞和内皮细胞中均可被激活。值得注意的是，Rta介导的K1启动子反式激活作用在B细胞中显著更强。

Oncogenic function of K1

KSHV K1的致癌潜能首次在动物实验中得到证实：当用KSHV K1基因替代松鼠猴疱疹病毒（HVS）的致癌基因stp后，病毒获得转化能力，并在狨猴中诱发淋巴瘤。该发现为K1介导的肿瘤发生提供了首个体内证据。后续研究在K1胞质区鉴定出一个高度保守的ITAM基序，并通过实验验证了其磷酸化过程，支持其作为K1驱动信号转导关键介质的角色。K1通过ITAM激活的NF-κB通路不仅增强细胞存活能力，还诱导血管内皮生长因子（VEGF）表达，促进KS特征性的血管增生病变。在PI3K/Akt通路中，K1组成型激活Akt激酶，导致促凋亡蛋白BAD失活和mTOR信号上调，从而维持细胞代谢和增殖。此外，K1还能调控钙信号通路，通过激活磷脂酶Cγ（PLCγ）产生三磷酸肌醇（IP₃），介导钙离子从内质网释放，进而激活核因子T细胞活化（NFAT）转录因子家族，促进细胞因子表达和免疫逃逸。

K1 sequence-based subclassification of KSHV and functional divergence

在KSHV基因组中，K1与K15基因共同表现出最高序列变异性。两者均位于基因组末端的重复序列侧翼区域——该区域在附加体复制过程中易发生重组，这可能是其高突变率和频繁产生等位基因变异的原因。基于K1序列多样性，KSHV经典分为四种主要基因型（A-D），近期研究进一步扩充了分类体系，纳入罕见基因型E、F和Z。系统发育分析显示这些基因型与特定地理分布和人群迁徙历史密切相关：A型主要分布于欧洲和北美；C型常见于中东和亚洲；而B型几乎 exclusively 存在于非洲撒哈拉以南地区。值得注意的是，基因型间的功能差异主要源于K1细胞外可变区VR1和VR2的序列变异。这些区域的多态性影响宿主抗体识别效率，也可能改变K1与细胞表面受体的结合亲和力。实验研究表明，不同基因型K1蛋白的信号转导强度存在显著差异：例如A型ITAM介导的钙信号强度较C型高出三倍，这可能导致其在不同细胞环境中具有差异化的致癌潜力。此外，基因型特异性变异还与临床结局相关：尽管B型在非洲儿童中引起高发率的地方性KS，但患者往往表现出更局限的皮肤病变和更好的治疗反应，提示该基因型可能具有独特的免疫调控特征。

Conclusions

综上所述，KSHV K1蛋白通过保守与变异特征的组合共同塑造病毒致病机制。虽然胞质区ITAM基序在基因型间高度保守并介导核心致癌信号通路，但细胞外VR1和VR2区域的序列变异性导致了基因型特异性差异，包括免疫识别、信号强度和致瘤潜能等方面。这些多态性不仅影响KSHV的生物学行为，也可能通过改变病毒与宿主免疫系统的互作方式影响临床疾病进程。对K1基因型功能差异的深入研究将有助于开发针对特定病毒变体的精准治疗策略，并为疫苗设计提供关键靶点。

Declaration of Competing Interest

作者声明不存在可能影响本研究报告的已知竞争性经济利益或个人关系。

Acknowledgements

感谢Jae U. Jung教授实验室的有益讨论。本研究由韩国国家研究基金会（National Research Foundation of Korea, NRF）资助（项目编号：RS-2024-00352643）。插图通过BioRender.com平台制作。