综述：沙粒病毒基质蛋白Z在感染中的多重作用——结构视角

　　这篇综述聚焦沙粒病毒基质蛋白Z的多重功能，从结构视角系统梳理了其关键作用。文章详细阐述了Z蛋白在病毒粒子组装、出芽、基因组复制调控、宿主蛋白互作及免疫应答调节中的分子机制，特别强调了其RING结构域、豆蔻酰化修饰及晚期结构域的关键功能。该文为开发靶向Z蛋白的抗病毒策略提供了重要理论依据，是病毒学与结构生物学交叉研究的典范。

　　

沙粒病毒粒子结构与生命周期

沙粒病毒粒子呈球形或多形性，直径在50-200纳米之间。病毒囊膜镶嵌着糖蛋白亚基GP-1和GP-2形成的成熟糖蛋白复合物（GPC），囊膜内侧排列着基质蛋白Z层。病毒基因组片段由核蛋白（NP）包裹并与含有RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）的L蛋白相关。

病毒通过GPC与受体结合后，通过网格蛋白介导或非依赖性的内存作用途径进入细胞。在低pH环境下，病毒与内体膜发生融合，将核糖核蛋白复合物（RNP）释放到细胞质中。沙粒病毒采用双向编码策略，L和NP基因早期表达，而Z和GPC基因后期表达，这种时序调控确保了病毒生命周期的有序进行。

Z蛋白的结构特征

Z蛋白是沙粒病毒中最小的蛋白质，大小约11 kDa，由中央锌指结构域（RING domain）和非结构化的N端、C端组成。RING结构域包含两个反平行β链、一个α螺旋和两个环区，具有两个锌配位位点。N端含有豆蔻酰化位点，介导与细胞膜的结合；C端富含脯氨酸的晚期结构域 motifs（PPPY、PTAP、YLCL），负责与宿主蛋白的相互作用。

Z蛋白存在单体和多聚体形式。研究发现LASV Z能形成十二聚体环状结构，这种寡聚化过程可能由酸性pH环境促进。翻译后修饰包括豆蔻酰化（G2位点）、磷酸化（Y19、S97、S98位点）和泛素化（K10、K77位点），这些修饰对Z蛋白的膜结合、出芽功能和稳定性至关重要。

Z蛋白在RNP招募中的作用

Z蛋白作为基质蛋白，能够单独介导病毒样颗粒（VLP）的形成，但其与NP的相互作用显著增强了这一过程。研究证实Z蛋白通过其RING结构域直接与NP的C端结构域结合，且与RNA结合的NP亲和力更高。这种相互作用具有pH依赖性，在酸性环境下结合能力显著降低，这可能解释了病毒进入过程中RNP从病毒囊膜解离的机制。

Z蛋白通过微管依赖的运输方式向质膜转运，驱动蛋白家族成员KIF13A被证明与Z蛋白相互作用，其敲低会导致VLP释放减少。Z蛋白同时与L蛋白相互作用，形成L-Z复合物，这可能共同介导了RNP从细胞质向质膜的招募过程。

Z蛋白介导病毒出芽的机制

沙粒病毒利用细胞内吞排序机制（ESCRT machinery）完成病毒出芽。Z蛋白通过其晚期结构域 motifs与ESCRT组分相互作用：PPPY motif与Nedd4家族E3泛素连接酶结合，PTAP motif与TSG101（ESCRT-I组分）结合，YLCL motif则可能与ALIX蛋白相互作用。

研究表明，Z蛋白的豆蔻酰化对其膜结合和出芽功能至关重要，豆蔻酰化抑制剂处理会导致Z蛋白在细胞质中弥散分布并减少VLP释放。虽然Z蛋白的泛素化被证明不是出芽所必需的，但Nedd4家族E3连接酶的存在对出芽过程至关重要。Z蛋白与ESCRT机器的相互作用驱动膜弯曲和切割，最终完成病毒粒子的释放。

Z蛋白对基因组复制的调控

Z蛋白在病毒感染后期高表达，通过直接与L蛋白相互作用抑制病毒RNA合成。结构研究表明，Z蛋白通过其RING结构域与L蛋白聚合酶核心的掌结构域结合，可能通过三种机制抑制RNA合成：空间阻碍RNA产物出口通道、变构抑制RdRp活性位点灵活性，或阻碍L蛋白C端结构域与聚合酶核心的相互作用。

Z蛋白的保守残基W35和F36（LASV Z）以及R16被证明对L-Z相互作用和复制抑制功能至关重要。这种调控机制确保了病毒从复制阶段向组装和出芽阶段的顺利转换，是病毒生命周期时序调控的关键环节。

Z蛋白对宿主细胞的空间调控

蛋白质组学研究揭示了Z蛋白与多种宿主蛋白的相互作用网络，包括ESCRT复合物、Ras超家族成员、核输入输出因子等。Z蛋白被发现与真核翻译起始因子4E（eIF4E）相互作用，通过改变其构象降低对m⁷G帽结构的亲和力，这可能有利于病毒cap-snatching机制。

Z蛋白还与早幼粒细胞白血病蛋白（PML）相互作用，导致PML核体的解体并重新分布到细胞质中。PML作为宿主限制因子，其表达水平影响病毒复制效率，Z蛋白通过干扰PML功能可能有助于病毒逃逸宿主防御机制。

Z蛋白对干扰素应答的调节

沙粒病毒Z蛋白通过其N端结构域与RIG-I相互作用，破坏RIG-I与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）的结合，从而抑制I型干扰素产生。研究发现致病性沙粒病毒的Z蛋白（如LASV、LCMV、JUNV）具有更强的干扰素抑制能力，而非致病性病毒（如PICV、MOBV）的Z蛋白这种能力较弱。

这种免疫调节功能与Z蛋白的序列变异相关，不同病毒株的Z蛋白在干扰素抑制效率上存在差异。值得注意的是，Z蛋白并非病毒免疫逃避的唯一因素，NP蛋白和病毒基因组结构也参与调节宿主免疫应答。

总结与展望

沙粒病毒Z蛋白虽然分子量小，但通过其多结构域和多种翻译后修饰，在病毒生命周期中扮演了多重关键角色。从RNP招募、病毒出芽到复制调控和免疫调节，Z蛋白的功能涵盖了病毒感染的各个关键环节。对Z蛋白结构与功能的深入研究不仅增进了对沙粒病毒致病机制的理解，也为开发靶向Z蛋白的抗病毒策略提供了新的思路。未来研究需要进一步解析Z蛋白与宿主因子相互作用的分子细节，以及不同寡聚化状态的功能意义，这些工作将为抗病毒药物设计提供重要理论基础。