综述：病毒与大脑的关联：黄病毒和肠道病毒神经感染的最新进展

　　本综述系统探讨了神经嗜性黄病毒（如JEV、WNV、ZIKV、DENV）和肠道病毒（如EV-A71、CV-A10/16）突破血脑屏障（BBB）的分子机制，揭示了病毒多态性、宿主免疫应答与神经病理（如脑炎、认知障碍及神经退行性变）的关联，为抗病毒策略和疫苗研发提供了关键见解。

　　

Introduction

神经嗜性RNA病毒因其侵袭和损伤中枢神经系统（CNS）的能力而日益引发关注，可导致多种神经系统疾病。其中，黄病毒属（Flavivirus）作为虫媒传播的单股正链RNA病毒，已成为具有全球影响的重大神经嗜性病原体。日本脑炎病毒（JEV）、西尼罗河病毒（WNV）、寨卡病毒（ZIKV）和登革热病毒（DENV）是临床相关性最强的成员，据报道在感染急性期可导致人类出现一系列神经系统并发症。值得注意的是，部分患者在急性黄病毒感染恢复后，会经历长期的认知功能障碍。

另一类具有临床意义的神经嗜性RNA病毒是肠道病毒属（Enteroviruses）。尽管存在多种主要的神经嗜性肠道病毒，但与明确CNS病理最相关的是肠道病毒A71（EV-A71）以及柯萨奇病毒A10和A16（CV-A10和CV-A16）。根据病毒亚基因型和宿主因素的不同，它们可诱发严重的神经系统并发症，如脑膜炎和脑炎。目前，尚无有效的干预措施，因为这些神经嗜性病毒在进入CNS的途径、细胞嗜性和神经病理结果上存在很大差异。因此，理解这些机制对于推进和开发抗病毒策略与疫苗仍然至关重要。

本综述将聚焦于过去两年内的最新发现，剖析临床相关的神经嗜性黄病毒和肠道病毒从侵入到感染的机制（见表1和图1），及其诱发神经系统并发症的过程，以期对CNS感染及其后果提供一个更广阔的视角。

Neurovirulence and neuropathogenesis of neurotropic viruses

神经侵袭性（Neurovirulence）指的是病毒在CNS内引起疾病的能力，而神经病理发生（Neuropathogenesis）则涵盖了介导认知障碍的细胞和分子事件。为了推进有效的抗病毒疗法和针对病毒诱导的神经病理的治疗策略，揭示病毒神经侵袭性和神经病理发生背后的运作模式至关重要。此外，在大流行的背景下，理解这些现象具有深远的影响。

病毒进入大脑涉及宿主和病毒因素之间复杂的相互作用，例如紧密连接复合体、免疫调节因子和病毒蛋白多态性。在脑中建立感染后，神经嗜性病毒可触发免疫细胞激活、强烈的炎症反应和突触破坏，从而导致急性和慢性神经病理，包括加速的神经元老化和神经退行性变。大量研究集中于临床相关的神经嗜性RNA病毒的神经毒力和神经病理发生的分子机制，揭示了它们与宿主细胞和免疫反应相互作用的关键见解。

Gaps, challenges, and future directions

尽管在理解神经嗜性病毒穿越血脑屏障（BBB）的机制方面取得了显著进展，但关键差距和挑战依然存在。病毒进化导致病毒进入策略、宿主细胞嗜性和免疫逃逸的改变，进一步复杂化了开发广谱有效抗病毒疗法的进程。此外，新出现的证据表明，慢性或亚临床感染可能加速神经退行性过程，导致肌萎缩侧索硬化症（ALS）、阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等疾病。

未来的研究需要致力于解决这些复杂性，探索病毒与宿主相互作用的动态变化，并开发能够应对这些不断变化的病原体的创新治疗干预措施。跨学科合作和先进技术，如单细胞测序和类器官模型，对于弥合这些知识鸿沟和应对神经嗜性病毒带来的持续威胁至关重要。

Funding sources

Fok-Moon Lum的研究工作得到了新加坡国家医学委员会（NMRC）的开放基金青年研究员研究基金（OF-YIRG）（基金号：MOH-001259-01）、传染病研究新发现与治疗三方计划（TRIDENT）（基金号：TP24_P1）以及新加坡A*STAR生物医学研究委员会中央研究基金（CRF）的支持。

Declaration of Competing Interest

作者声明不存在任何可能影响本报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。