综述：先天性病毒感染中的颅内钙化：机制与细胞作用

　　本综述系统探讨了Zika病毒(ZIKV)、巨细胞病毒(CMV)和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)等先天性病毒感染所致颅内钙化(ICCs)的发病机制。重点揭示了周细胞(pericytes)通过BMP2/Smad信号通路介导钙化形成的新机制，并创新性提出小胶质细胞(microglia)在钙化溶解中的双重调节作用，为理解病毒性神经发育障碍提供了关键病理见解。

　　

引言

颅内钙化（ICC）作为脑组织中异位磷酸钙结晶的沉积现象，已成为Zika病毒（ZIKV）、巨细胞病毒（CMV）和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）等多种先天性病毒感染的标志性神经病理特征。这种病变与严重的神经发育后遗症密切相关，包括小头畸形、癫痫和认知缺陷等。目前认为，ICC的形成源于发育中大脑内成骨信号与破骨信号的失衡，涉及氧化应激、骨相关基因异位表达以及感染细胞表型转化等多重机制。

小胶质细胞作为大脑常驻免疫细胞，在非感染性钙化模型中展现出显著的保护作用。例如在原发性家族性脑钙化（PFBC）模型中，小胶质细胞通过分泌组织蛋白酶K（cathepsin K）降解骨基质，表达破骨细胞标志物RANK，并直接吞噬羟基磷灰石晶体。值得注意的是，在CSF1R相关脑白质病变模型中，通过敲除fms内含子调控元件（FIRE）实现小胶质细胞缺失后，会出现ICC形成，而移植野生型小胶质细胞或人iPSC来源的小胶质祖细胞可完全逆转这一现象。这些发现提示小胶质细胞在维持脑钙稳态中的核心作用。

Zika病毒诱导周细胞成骨信号传导及小胶质细胞的潜在作用

ZIKV作为一种正链RNA病毒，可通过垂直传播导致先天性Zika综合征（CZS），其中ICC的发生率高达94.1%-100%。机制研究表明，ZIKV亚洲谱系可感染PDGFR-β⁺周细胞，通过病毒非结构蛋白NS3切割BMP2前体，激活Smad1/5/9信号通路，进而上调OSX、RUNX2、DMP2等成骨转录因子，最终引起钙盐沉积。

令人惊讶的是，临床纵向影像学研究显示92%的ZIKV相关ICC患儿在一年后出现钙化程度减轻。这一现象可能与小胶质细胞的吞噬功能相关。最新研究发现，在产前ZIKV感染中，胎儿小胶质细胞主要承担病毒清除功能，而外周单核细胞则驱动神经炎症反应。尽管在出生后ZIKV感染模型中观察到小胶质细胞环绕钙化灶的现象，但其在先天性感染中对ICC溶解的具体贡献仍需进一步验证。

巨细胞病毒相关钙化的未解机制

人类CMV作为双链DNA病毒，在先天性感染中可引起7%-90%的ICC发生率，这些钙化灶主要位于脑室周围区域，与癫痫发生密切相关。最近开发的宫内小鼠CMV感染模型显示，ICC在出生后14天（P14）出现，而与病毒载量高峰和细胞焦亡标志物gasdermin D激活时间点分离，提示神经炎症和细胞死亡可能参与延迟性钙化过程。

体外实验表明，CMV感染骨髓来源的间充质干细胞后可增加细胞外钙沉积，暗示周细胞可能同样参与CMV相关ICC形成。临床随访数据显示CMV相关ICC的转归存在争议：部分研究显示钙化持续存在，而最新MRI研究发现在17.8个月随访期后，仅1/5患儿仍可检测到ICC。这种动态变化是否与小胶质细胞的调节功能相关，值得深入探究。

淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒与改进模型的需求

LCMV作为负链RNA病毒，在先天性感染中可导致16%-75%的ICC发生率。现有新生儿大鼠颅内注射模型虽能模拟部分神经病理改变，却未能重现ICC形成特征。值得注意的是，LCMV在小鼠中主要感染神经元，而在大鼠中则以胶质细胞为主要靶点，这种物种差异进一步增加了机制研究的复杂性。建立能准确模拟ICC形成的动物模型，将成为解析LCMV致病机制的关键突破口。

结论与展望

多种先天性病毒感染共同呈现脑室扩大、小头畸形和ICC等神经病理特征，这些结构与神经发育障碍存在明确关联。目前对ICC形成和清除的细胞分子机制认识仍存在显著空白：不同病毒感染中周细胞介导钙化的机制是否保守？小胶质细胞在病毒性钙化中究竟发挥保护作用还是致病作用？其功能是否具有病毒特异性？这些问题的解答将有助于构建统一的ICC发病机制模型，并为针对病毒性神经发育障碍的治疗策略提供理论依据。