综述：人类T细胞白血病病毒I型：病毒基因表达的调控与宿主信号通路的扰动导致持续感染

　　本综述系统阐述了HTLV-1通过精细调控病毒基因（如Tax和HBZ）的表达动态，并巧妙扰动TGF-β、IL-10/JAK/STAT等宿主信号通路，成功实现免疫逃逸和感染细胞克隆性增殖的持久感染机制，为逆转录病毒致病机制研究和靶向治疗策略提供了重要视角。

　　

人类T细胞白血病病毒I型前病毒结构与病毒基因表达

人类T细胞白血病病毒I型（HTLV-1）作为第一个被发现的人类致病性逆转录病毒，其前病毒长度约9 kb，两端各有一个长末端重复序列（LTR），包含gag、pol、env等结构基因。其独特之处在于env与3′LTR之间的pX区域，该区域编码调控基因（tax和rex）和辅助基因（p12、p13、p30及HTLV-1 bZIP因子（HBZ））。正链基因（如env、tax）依赖5′LTR的启动子/增强子活性表达，而反链基因HBZ则由3′LTR启动子驱动构成性表达。

Tax蛋白是de novo感染所必需的关键因子，它通过5′LTR激活病毒转录，并经由核因子κB（NF-κB）通路调控多种宿主基因表达。Tax能抑制细胞凋亡、永生化人原代CD4⁺ T细胞，并通过扰乱Hippo信号通路促进细胞增殖。然而，在体内感染细胞中Tax表达极微弱，仅0.05–3%的细胞在特定时刻表达Tax。这种瞬时表达模式有助于避免NF-κB过度激活导致的DNA损伤和细胞衰老，同时规避细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的免疫攻击。

Tax表达的间歇性激活受葡萄糖代谢和缺氧等应激条件触发，而静息状态下的转录抑制则归因于前病毒中段新发现的沉默子区域，该区域通过结合宿主转录因子实现可逆性沉默。此外，5′LTR的CpG超甲基化、缺失以及宿主抗病毒因子APOBEC3G诱导的tax基因无义突变，均可导致正链基因表达缺陷。相比之下，HBZ基因在所有ATL病例中均保守表达，其mRNA兼具编码sHBZ蛋白和长链非编码RNA功能，免疫原性低，不易被CTL识别。

HBZ表达的稳定性得益于3′LTR的高度保守性、CCCTC结合因子（CTCF）的结合防止DNA甲基化扩散，以及3′LTR附近增强子区域的保护作用。近期研究还发现，病毒转录本（包括tax和HBZ mRNA）的N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰可影响基因表达水平：m⁶A缺失会降低正链基因表达，增加反链HBZ表达。读者蛋白YTHDF1和YTHDC1参与这一调控过程。

综上，HTLV-1通过低频爆发式正链表达规避免疫监视，而持续低水平的HBZ表达则助力病毒在体内持久存在。

HBZ在HTLV-1持续感染中的作用

HTLV-1不仅通过调控病毒基因表达，还通过改变感染细胞的免疫表型实现免疫逃逸。HBZ诱导Foxp3、CCR4、TIGIT等表达，将感染细胞转化为调节性T细胞（Treg）样表型，从而抑制宿主免疫攻击并促进组织迁移。

病毒主要通过细胞接触传播，如母乳喂养、性传播和血液接触。Tax诱导宿主蛋白M-Sec表达，促进Gag蛋白聚集和病毒颗粒组装，增强细胞间传播。因此，增加感染细胞数量对传播至关重要。研究表明，慢性感染中克隆扩增细胞数量远高于新感染细胞数，HBZ在促进感染细胞增殖中发挥核心作用：

1. 1.
   HBZ诱导细胞增殖相关基因（如CCR4、BATF3）表达；
2. 2.
   通过增强凋亡抑制因子survivin启动子活性、抑制Bim和FasL转录以阻断凋亡；
3. 3.
   调控代谢：HBZ-TAp73轴调节细胞内乳酸水平防止细胞死亡，下调miR-455-3p以诱导AK4和RHOC表达，促进鞘磷脂合成；
4. 4.
   干扰多种信号通路：通过与SHP复合物相互作用抑制PD-1和TIGIT的抑制信号；结合Rb激活Rb/E2F通路推动细胞周期进程；上调非经典Wnt配体Wnt5a促进增殖。

在长期感染过程中，感染细胞伴随年龄相关体细胞突变和表观遗传改变被克隆选择。常见突变基因（如CCR4/GATA3、IKZF2、STAT3、TP53）多为HBZ靶基因，这些宿主因子改变支持HBZ功能，促进感染细胞存活和ATL发展。

HBZ扰动Treg相关信号通路以逃逸免疫并促进感染细胞增殖

转录组和表观基因组分析揭示，HTLV-1感染早期即存在广泛转录和染色质结构改变，感染细胞高表达Treg相关基因（如CCR4、IL2RA）。感染细胞产生Treg相关细胞因子IL-10和TGF-β，既可诱导自身增殖，又能抑制免疫应答。

HBZ增加免疫抑制因子IL-10的产生，IL-10通过JAK/STAT通路促进HBZ表达细胞增殖。在IL-6敲除的HBZ转基因小鼠中，T细胞淋巴瘤和炎症发生率增加，表明HBZ通过劫持Treg分化机制促进感染细胞增殖。同时，IL-10抑制宿主免疫反应，形成利于病毒存活的环境。

TGF-β信号通路同样被HTLV-1巧妙利用：HBZ与APOBEC3G结合激活TGF-β通路，通过上调BATF3/IRF4/Myc促进感染细胞增殖。致病性STLV-1毒株也存在类似机制。在ATL克隆中，TGF-β通路激活伴随细胞周期基因（如E2F2、MKI67）上调。

近期研究发现，TGF-β信号下游靶点JunB与HBZ形成复合物，调控转录以维持ATL细胞生存。TGF-β刺激诱导ATL细胞中HBZ蛋白核转位（而非非白血病感染细胞），JunB对此过程不可或缺，且为体内ATL肿瘤发生所必需。该机制将TGF-β/Smad通路与HBZ-JunB复合物核转位相联系，在ATL发病中起核心调控作用。

值得注意的是，HAM患者中HBZ蛋白位于胞质，可能通过抑制共抑制受体（如PD-1、TIGIT）增强T细胞活化，诱发炎症。HBZ定位与疾病表型的关联仍需深入研究。

靶向Treg相关信号通路（如IL-10/JAK/STAT、TGF-β）具有治疗潜力。近期研究发现糖蛋白A重复优势（GARP）可激活TGF-β通路，成为潜在治疗靶点。针对Treg的疗法有望成为超越ATL的癌症免疫治疗新策略。

结论

HTLV-1通过精细调控病毒基因表达和扰动宿主信号通路，尤其是Treg相关通路，成功建立持续感染环境。Tax的瞬时表达规避免疫攻击，HBZ的持续表达促进感染细胞增殖和免疫逃逸。这些机制共同导致HTLV-1相关疾病（如ATL和HAM）的发生。阐明持续感染的分子机制为病毒驱动的恶性肿瘤和炎症疾病提供了新的治疗靶点。靶向病毒基因调控和宿主信号通路是根治这一狡猾逆转录病毒的有效策略。