综述：2025年呼吸道合胞病毒抗病毒治疗药物的研究进展

　　本综述系统评述了呼吸道合胞病毒（RSV）防治领域的最新突破，重点分析了针对病毒融合（F）蛋白、聚合酶复合体及核蛋白的创新药物研发进展，为改善婴幼儿、老年人群及免疫缺陷患者的临床管理提供关键见解。

　　

Introduction

呼吸道合胞病毒（RSV）作为副黏病毒科的单股负链RNA病毒，是全球婴幼儿下呼吸道感染的首要致病源，每年引发约3300万例呼吸道感染病例。该病毒通过感染支气管上皮细胞触发过度炎症反应，导致气道阻塞与组织坏死，在早产儿、老年人群及免疫缺陷患者中易进展为重症支气管炎和病毒性肺炎。自1956年病毒发现以来，RSV防治策略历经重大变革。

Overview of respiratory syncytial virus host cell entry and replication

RSV入侵机制依赖于病毒包膜上的预融合F蛋白三聚体。受体结合触发F蛋白构象重排，促使融合肽插入宿主细胞膜，介导病毒与细胞膜融合。这一过程涉及七肽重复结构域（heptad repeat domains）的组装与膜攻击域的激活。病毒核糖核蛋白复合体（RNP）随后释放至细胞质，由RNA依赖的RNA聚合酶（RdRP）启动基因组复制与转录。

Clinically evaluated antivirals

当前临床阶段抗病毒药物主要靶向病毒入侵与复制环节：

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  融合抑制剂如Presatovir通过稳定F蛋白预融合构象阻断膜融合，但因口服生物利用度不足而终止开发
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  聚合酶抑制剂如AK-0529（Ensilazole）干扰RdRP功能，II期临床试验显示可显著降低婴幼儿病毒载量
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  核蛋白抑制剂EDP-938通过破坏核衣壳组装抑制病毒复制，对多种RSV毒株展现纳摩尔级活性
  理想候选药物需兼具静脉注射与口服剂型，适应住院患儿与门诊患者的差异化需求。

Select advanced preclinical compounds

前沿临床前化合物拓展了靶点多样性：

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  第二代F蛋白抑制剂如CL-387399通过结合F蛋白抗原位点^Ⅴ实现皮摩尔级中和活性
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  非核苷聚合酶抑制剂PC-786（Pimodivir衍生物）对RdRP亚单位L蛋白具有亚纳摩尔级抑制效力
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  新型核蛋白靶向剂JNJ-53718678在棉鼠模型中使肺部分病毒滴度降低>3 log₁₀
  研究趋势显示，针对病毒复制机器的抑制剂开发已超越早期以入侵抑制剂为主的格局。

Challenges of anti–respiratory syncytial virus drug development and perspectives

尽管预防领域取得突破——包括三款获批的预融合F蛋白疫苗（Arexvy、Abrysvo、mResvia）及长效单抗Nirsevimab——治疗领域仍面临挑战：

1. 1.
   疫苗在老年群体接种率仅24%（2023-2024流行季），且婴幼儿直接免疫策略缺失
2. 2.
   单抗制剂受限于冷链运输成本与静脉给药方式
3. 3.
   唯一获批抗病毒药利巴韦林因毒性及疗效局限被临床弃用
   未来研发需聚焦：①广谱口服抗病毒药物 ②适用于早产儿的吸入制剂 ③针对免疫缺陷患者的联合疗法。随着病毒靶点结构与功能研究的深化，靶向宿主-病毒互作界面的创新策略可能成为下一代 therapeutics 的开发方向。

Declaration of Competing Interest

作者声明获得美国国立卫生研究院过敏与传染病研究所（NIAID）基金AI153400支持，并持有RSV抗病毒相关专利（US10906899、US11084796）。

Acknowledgements

研究由NIH/NIAID公共健康服务基金AI153400资助。