基于骨架跃迁策略发现新型强效吲唑类FXR激动剂治疗MASH的创新研究

　　本研究通过骨架跃迁策略对临床阶段FXR部分激动剂LMB763进行结构优化，成功设计出新型吲唑类化合物E2（EC50 = 0.097 ± 0.009 μM）。该化合物展现优异FXR选择性、肝微粒体代谢稳定性及体内抗MASH活性，为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）治疗提供了具有开发前景的候选药物。

　　

Section snippets

Structure-based Rational Design

LMB763与FXR的预测对接模型显示，其三环二氢色烯并吡唑核心占据由Phe288、Ala295、Ile356、Tyr373和Met454形成的疏水口袋。其中氯苯酮环与Phe333形成π-π堆积作用，羧基则与Met294和Asn297形成两个氢键。基于此结合模式，我们采用骨架跃迁策略替换核心结构，以探索更丰富的结构多样性。

Conclusions

本研究以LMB763为先导化合物，通过骨架跃迁策略和构效关系研究，设计合成了一系列FXR激动剂。其中化合物E2表现出强效FXR激动活性（EC₅₀ = 0.097 ± 0.009 μM），兼具优异的FXR选择性和体外肝微粒体代谢稳定性。分子对接研究揭示了E2与FXR的结合模式，为其高效活性提供了结构基础。