基于(S)-紫苏醛手性池合成对κ受体具高亲和性的光学纯吗啡烷衍生物

　　本综述系统阐述了从(S)-紫苏醛出发通过手性池策略合成光学纯吗啡烷衍生物的创新工作。研究通过关键Curtius重排等反应构建κ受体（KOR）激动剂核心结构，证实化合物29在保持亲和力（Ki=138 nM）的同时显著提升对σ1受体的选择性，其优异的代谢稳定性和抗炎活性为开发非成瘾性镇痛药提供了新方向。

　　

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逆向合成分析

吗啡烷类化合物9的逆向合成分析追溯至酯类前体10（方案1）。通过对10中酯基的官能团转换，可分别构建吡咯烷甲基（pyrrolidinomethyl）或吡咯烷基（pyrrolidino）结构单元：经酰胺偶联及还原反应可得吡咯烷甲基衍生物（n=1），而通过Curtius重排并对生成的异氰酸酯中间体进行烷基化，则可获得吡咯烷基衍生物（n=0）。该策略的关键中间体10可通过环氧化和苄胺开环反应，从天然手性源(S)-紫苏醛（7）衍生物立体专一性地构建。

结论

本研究报道了一种简洁的光学纯吗啡烷衍生物手性池合成策略。以(S)-紫苏酸甲酯（12）为起始原料，仅需两步反应——异丙烯基双键的环氧化及其与苄胺的后续反应，即可高效制备光学纯吗啡烷10a。该路线不仅大幅缩短合成步骤，避免外消旋体拆分，但非对映异构体的分离仍较为耗时。

光学纯吗啡烷10a的成功合成为进一步结构修饰奠定了坚实基础。通过酯基的官能团转化及苄胺结构单元的精准修饰，我们分别构建了吡咯烷甲基衍生物19和吡咯烷衍生物29。其中吡咯烷29的κ受体亲和性（K_i=138 nM）虽较无取代基的吗啡烷4降低约7-8倍，但经亲脂性校正后的配体脂质效率（LLE）值显示二者相当（4:LLE=5.66; 29:LLE=5.56）。尤为重要的是，29中引入的羟基不仅增强了分子极性，更彻底消除了对σ₁受体的作用，实现了受体选择性的显著提升。

分子对接研究表明，4与29在κ受体结合口袋中采取相似的空间构象，这为29的κ受体亲和性降低机制提供了结构解释。体外代谢实验证实29具有优异代谢稳定性。在脂多糖刺激的人外周血单核细胞模型中，κ受体激动剂4和29均表现出显著的抗炎与免疫调节活性，展现了其治疗炎症性疾病的应用潜力。