靶向STING跨膜结构域的新型变构激动剂7k的计算机发现与机制解析及其免疫治疗潜力

　　本文报道了一种新型STING激动剂7k，其突破性地靶向跨膜结构域（TMD）而非传统胞质结合域（CBD），通过变构激活机制诱导独特的下游分子表型。该研究通过分子对接与结合位点验证揭示了TMD的药物化潜力，并在人源化小鼠模型中证实7k可增强抗原特异性IgG应答与Th1/Th2细胞因子反应，为下一代STING靶向免疫疗法提供了新策略。

　　

亮点

引言：

先天免疫系统通过识别病原体及危险相关分子模式（P/DAMPs）的模式识别受体（PRRs）快速启动防御机制。干扰素基因刺激因子（STING）作为胞质PRR，不仅能检测环二核苷酸（CDNs），更是cGAS-STING信号通路的核心适配蛋白。

结果与讨论：

前期研究发现代号G10的小分子可特异性激活人源STING（对鼠源无效），但其效力较弱。本研究采用化学信息学方法优化G10药效团，旨在提升其对人类STING的效力、泛异构体选择性及理化性质。通过系统性研究STING激动机制的结构决定因素，我们为基于结构的合理化设计提供了新方向。

结论

本研究通过结构引导策略优化了人源选择性STING激动剂G10，成功开发出具有更优药理特性的高效类似物。比较性分子对接与聚焦构效关系（SAR）分析表明，该化学类型优先与STING的跨膜结构域（TMD）相互作用，而非经典环二核苷酸结合域（CBD）。热位移实验与计算机结合谱进一步验证了这些化合物通过变构机制实现激动效果。