靶向丁酰胆碱酯酶（BChE）与大麻素CB2受体的2,6,9-三取代嘌呤类神经保护剂的开发研究

　　本研究设计合成了一系列新型2,6,9-三取代嘌呤衍生物，兼具丁酰胆碱酯酶（BChE）抑制与CB2受体激动活性，并在氧化应激（谷氨酸诱导）与线粒体功能障碍（3-硝基丙酸诱导）细胞模型中表现出显著神经保护作用，为神经退行性疾病的多靶点治疗策略提供了新思路。

　　

亮点

化学合成

通过Mitsunobu反应（使用PPh₃和DIAD）或芳烷基溴化物（在K₂CO₃存在下）在嘌呤骨架的N9位引入取代基，合成了一系列在C2、C6位带有吡咯烷（3a-h）或哌啶环（4a-h）、N9位带有苄基、苯乙基或（邻、间、对位）羟基/甲氧基苄基的同取代嘌呤衍生物。

结论

本研究成功开发了一系列新型2,6,9-三取代嘌呤衍生物，其中多个化合物在体外线粒体功能障碍和兴奋性毒性模型（均为神经退行性疾病的关键病理特征）中表现出显著神经保护作用。体外实验证实了最具潜力的衍生物3d、3e、3f和3g的强效神经保护活性。特别值得注意的是，多个化合物在3-NP诱导的线粒体功能障碍模型中显著降低细胞死亡，并在谷氨酸诱导的兴奋性毒性模型中有效缓解氧化应激。此外，部分化合物表现出选择性丁酰胆碱酯酶（BChE）抑制活性，其中三种还具有CB₂受体激动作用。尤其值得关注的是化合物3e，它同时具备强效BChE抑制、CB₂受体激活和细胞保护作用，成为最具开发前景的先导化合物。这些发现共同表明，2,6,9-三取代嘌呤是开发神经退行性疾病多靶点治疗剂的优异分子骨架。