综述：药物递送中缓释微球技术的研究进展

　　本综述系统阐述了缓释微球技术在药物递送领域的最新进展，重点介绍了其相较于传统给药方式的独特优势（如延长控释、提高疗效、减少副作用及改善患者依从性），详细解析了乳液-溶剂蒸发法、喷雾干燥法及微流控技术等关键制备技术的原理与特点，并深入探讨了微球系统在肿瘤介入化疗栓塞（TACE）、慢性疾病管理（如糖尿病、精神疾病）及局部靶向治疗（如眼科、术后镇痛）等多领域的应用验证，最后展望了该技术面临的挑战与未来临床转化前景。

　　

2. 微球的制备技术

作为高效的药物递送系统，缓释微球能够克服传统给药的局限性并实现长期稳定的药物释放，这主要取决于其精细调控的微观结构。成功构建此类结构得益于制备技术的不断创新与进步。微球的关键物理化学属性（如形态、孔隙率和壳厚度）深受制备方法的影响。因此，本节聚焦于微球制备的核心方面，重点介绍主流技术，包括乳液-溶剂蒸发法、相分离法、喷雾干燥法和微流控技术。将讨论其基本原理、关键工艺参数以及对微球特性的调控作用，以阐明如何利用技术方法实现所需的药物释放曲线。

2.1. 乳液-溶剂蒸发法

乳液-溶剂蒸发法是制备缓释微球最经典且应用最广泛的技术之一。其核心原理是利用乳液作为模板：将含有疏水性聚合物载体和药物分子的有机相分散到不相溶的水相中，形成水包油（O/W）乳液。随后，通过加热、减压或连续搅拌等物理手段完全去除有机溶剂，导致聚合物沉淀和固化，最终产生药物包裹的微球。该过程通常始于有机相的制备，将聚合物（如PLGA）和药物分子溶解在挥发性有机溶剂（如二氯甲烷）中。然后在搅拌下将该有机相缓慢引入含有乳化剂（如聚乙烯醇，PVA）的水相中，接着进行高剪切均质以形成稳定的O/W乳液。乳液随后被转移到大体积容器中并搅拌数小时，让有机溶剂扩散到水相并蒸发，在此过程中微球逐渐固化。最后，通过离心、洗涤和干燥获得干燥的微球粉末。对于亲水性药物，通常需要采用双乳液（W/O/W）技术，其中先将药物水溶液乳化到有机相中形成W/O初乳液，然后进行二次乳化进入外部水相，之后进行溶剂蒸发和固化。使用乳液-溶剂蒸发法可以制备具有不同载药量的PLGA微球。

该方法具有几个显著优点，包括工艺成熟、易于放大、适用于包封疏水和亲水药物的广泛应用，以及能够通过工艺参数精细调节微球尺寸和药物释放行为。然而，其局限性也不容忽视。主要缺点包括残留有机溶剂可能带来的安全隐患、不适用于溶剂敏感的药物、使用双乳液技术时亲水性药物的包封效率相对较低，以及整个过程耗时且耗能。

2.2. 喷雾干燥法

喷雾干燥是一个连续过程，其中液体进料通过喷嘴雾化成细小液滴，随后与热空气（或其他气体）直接接触迅速干燥以产生固体粉末。在微球制备中，该技术涉及将含有药物和聚合物载体的溶液或乳液雾化成微米级液滴。这些液滴在加热气流中经历瞬时溶剂蒸发和聚合物固化，从而形成粒径均匀的微球。在实践中，该过程通常始于将药物和聚合物基质（如PLGA、明胶）溶解或分散在挥发性有机溶剂（如二氯甲烷、丙酮）或水中以形成均相液相。然后通过蠕动泵将进料输送到喷雾干燥器的雾化器——通常是压力喷嘴、离心雾化器或双流体喷嘴。在高速旋转或压缩气流下，液体被雾化成细小液滴。这些液滴随后在干燥室中与精确控温的进口空气（通常范围从50到150°C）以并流或逆流方式接触。在几秒到几十秒内，溶剂或水迅速蒸发，导致聚合物沉淀并包裹药物，从而形成固体微球。干燥的产品由旋风分离器收集，而废气经过适当处理后排放。

该方法具有几个突出优点，包括工艺简单高效、能够实现连续生产且易于放大，并且由于干燥过程极快，特别适用于热敏感药物。此外，通过调整雾化参数、进口温度、进料速率和配方组成，可以有效控制微球的粒径、形态和药物释放行为。尽管如此，某些局限性仍然存在。尽管时间短，但高温暴露仍可能损害极热不稳定药物的稳定性。此外，当使用有机溶剂系统时，必须考虑防爆设计和溶剂回收，这增加了设备复杂性和生产成本。另外，在长期操作过程中可能发生喷嘴堵塞，并且所得微球通常表现出相对较宽的粒径分布，需要优化工艺参数以实现更好的均匀性。

2.3. 相分离法

相分离法（也称为凝聚法）是一种物理化学方法，通过在改变的热力学条件下诱导聚合物从溶液中沉淀，从而包裹药物形成微球。其核心原理在于破坏初始均相聚合物溶液的热力学平衡——通常通过冷却，或通过加入非溶剂或沉淀剂——导致溶解的聚合物分离成富含聚合物的凝聚相和贫聚合物的稀释相。药物被捕获在凝聚相中，随后发生固化形成微球。在实践中，该过程通常始于将聚合物（如PLGA、明胶）和药物溶解在合适的有机溶剂（如二氯甲烷）中获得均相溶液。然后在搅拌下逐渐加入能与溶剂混溶但能使聚合物沉淀的非溶剂（如硅油、矿物油或乙醇）。随着非溶剂量的增加，系统接近相分离阈值，导致聚合物液滴从连续相中沉淀出来。这些液滴包裹药物，形成液体微球前体。然后通过加入过量的非溶剂、降低温度或引入交联剂（如明胶系统中的戊二醛）来实现固化。最后，通过过滤、洗涤和干燥回收硬化的微球。

该方法的主要优点在于设备要求简单、操作条件温和、无需高温处理，使其特别适用于热敏感药物。此外，通过精确控制参数如非溶剂添加速率和搅拌速度，可以有效地调节微球的粒径。然而，该技术的局限性也很显著。通常需要大量的有机溶剂和非溶剂，这不仅增加了生产成本，而且引起了对残留溶剂的严重担忧。此外，在相分离过程中，药物可能扩散到稀释相中，导致包封效率低，特别是对于亲水性药物。此外，微球的形态和尺寸分布难以精确控制，容易发生粘连和聚集。随后的溶剂回收和处理步骤也很繁琐，限制了该技术的可扩展性和临床转化。

2.4. 膜乳化技术

膜乳化是一种新兴的微球制备方法，通过精密微孔膜实现乳液的均匀性。其核心原理依赖于使用具有确定孔径的膜（如玻璃、陶瓷或聚合物膜）作为分散介质。通过施加受控压力，分散相（通常为含有药物和聚合物的有机溶液）被迫通过膜孔，在连续相（水相）中形成尺寸均匀的乳液液滴，随后通过溶剂蒸发或其他固化过程固化成单分散微球。典型过程始于将药物和聚合物载体溶解在有机溶剂中制备分散相，而连续相是含有乳化剂的水溶液。在温和搅拌下，施加气体压力或泵压驱动分散相缓慢通过膜的均匀孔洞，在那里被剪切形成单分散乳液液滴。这些液滴立即被连续相带走并稳定，产生高度均匀的O/W或W/O/W乳液。最后，采用溶剂蒸发、萃取或热固化使液滴固化成微球，随后洗涤和干燥获得最终产品。

该技术的显著优点在于能够生产具有高度均匀粒径（多分散指数 < 0.1）和优异单分散性的微球，同时只需改变膜孔径即可精确调节微球尺寸。该过程在温和剪切条件下进行，使其特别适用于易于变性的蛋白质、肽和其他生物活性分子的包封。此外，该方法重现性好，且适用于连续操作。然而，某些局限性仍然存在。设备成本相对较高，因为精密微孔膜价格昂贵且易污染或堵塞。此外，乳液通量相对较低，需要并行使用多个膜组件进行大规模生产。而且，该过程对系统物理化学性质（如界面张力和粘度）有严格要求，需要仔细优化乳化剂类型和操作压力以维持过程稳定性。

2.5. 微流控技术

微流控技术是一种通过微尺度通道中流体的精确操控来制造单分散微球的先进方法。其核心原理涉及使用微加工通道网络，利用层流、界面张力和粘性指法等微尺度效应，以高度可控的方式将分散相（含有药物和聚合物的有机溶液）注入连续相（水相）。在特定结构单元，如流动聚焦、T型连接或同轴通道处，产生单分散液滴，随后在线或离线固化以产生高度均匀尺寸的微球。在实践中，首先将药物和聚合物载体（如PLGA、PLA）溶解在挥发性有机溶剂中形成分散相，而连续相是含有表面活性剂的水溶液。高精度注射泵将两相输送到微流控芯片的指定入口，流动聚焦或同轴流动结构诱导液滴破碎并产生单分散液滴。这些液滴然后流入固化通道或收集池，通过溶剂扩散、蒸发或光聚合固化成微球。最终微球被收集、洗涤和干燥得到成品。

微流控技术的显著优点在于能够生产具有高度均匀粒径（多分散指数低至0.05）和优异单分散性的微球。通过调整两相流速、粘度和界面张力等参数，可以实现对微球尺寸和结构（如核壳、Janus）的精确控制。整个过程在封闭系统中进行，最大限度地减少了污染，并且只需要少量试剂，使其特别适用于昂贵或稀缺的药物。此外，该技术有助于制造具有复杂多级结构的微球。然而，存在几个局限性。微通道容易堵塞，对材料纯度和粒径有严格要求。目前的通量相对较低，对大规模生产构成挑战。此外，微流控芯片的制造成本高，工艺放大仍然存在技术难题。该方法也对流体性质（如粘度和界面张力）的变化高度敏感，需要精确控制操作参数以确保重现性。

3. 微球在药物递送中的应用

在系统概述了各种微球制备技术之后，有必要进一步探讨它们在药物递送中的应用。作为具有可控粒径、优异生物相容性和缓释特性的载体，微球不仅可以提高药物稳定性和溶解度，还可以调节释放曲线以延长治疗效果并改善靶向性。近年来，随着材料科学与生物医学的不断融合，微球在抗肿瘤治疗、眼科药物递送、疫苗给药和局部控释等方面展现出广阔的应用潜力，为传统药物递送方法的局限性提供了创新解决方案。

3.1. 肿瘤

肿瘤，特别是恶性肿瘤（癌症），是全球主要的死亡原因之一。它们是由内在和外在致癌因素共同引起的复杂疾病，其特征是细胞增殖失控、分化异常以及获得侵袭和转移能力。肿瘤的传统治疗方式主要包括手术切除、放疗和化疗。然而，每种方法都有显著的局限性。手术通常无法消除微转移和播散的肿瘤细胞；放疗虽然对癌细胞有细胞毒性，但也损害周围的健康组织；而化疗由于其全身分布和缺乏特异性，对快速增殖的正常细胞（如骨髓、胃肠道粘膜和毛囊细胞）产生强效的细胞毒性作用，导致严重的副作用，包括骨髓抑制、恶心、呕吐和脱发。这些缺点极大地限制了临床疗效并损害了患者的生活质量。

为了应对这些挑战，缓释微球技术已成为癌症治疗中一种先进的药物递送策略。通过利用增强渗透和滞留（EPR）效应进行被动靶向，并利用具有可控降解的载体材料，微球可以提供持久的药物释放，提高局部药物浓度，减少全身毒性，并改善治疗依从性。

近年来，研究人员致力于开发多功能微球系统以应对肿瘤微环境（TME）的复杂性和异质性，在联合治疗、免疫调节和术后组织修复方面取得了显著进展。例如，开发了电纺PBAT/PVP中空微球用于负载厄洛替尼。该载体不仅表现出加速的降解和释放行为，还能在肿瘤区域内长时间维持有效的药物浓度，显著提高了治疗效果。构建了光免疫响应的GelMA水凝胶微球，其协同结合光热/光动力效应与STING激动剂，激活先天免疫，促进细胞因子释放，并促进T细胞浸润，为骨肉瘤免疫治疗提供了新策略。为了克服肿瘤诱导的免疫抑制环境，设计了能够共递送TIM-3抗体和EZH2抑制剂的复合微球系统，有效促进M1巨噬细胞极化和树突状细胞活化，从而重塑免疫微环境。类似地，开发了热敏Pluronic F-127@MnCl₂/藻酸盐微球嵌入MgCl₂水凝胶中，顺序释放Mg²⁺和Mn²⁺以增强CD8⁺ T细胞毒性，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，并改善对免疫检查点阻断疗法的反应。针对经动脉化疗栓塞（TACE）后肿瘤血管再生和免疫抑制等临床挑战，开发了负载血管破坏剂CA4P的季铵微球和共负载多柔比星和A2AR拮抗剂的明胶微球。前者破坏肿瘤血管网络并抑制新生血管形成，而后者通过腺苷通路阻断逆转免疫抑制，显著增强了TACE疗效。在代谢调节和活性氧（ROS）管理方面，进行了一系列创新研究。开发了具有“ROS开关”功能的MnO₂–普鲁士蓝微球，在治疗阶段产生ROS杀死肿瘤细胞，在预后阶段清除ROS以减轻炎症损伤。此外，还提出了一种“代谢捕获”策略，通过将二甲双胍和乳酸氧化酶共负载于微球中，将乳酸转化为细胞毒性ROS，从而抑制ATP产生和肿瘤增殖。微球技术在局部缓释、联合治疗和组织修复方面也显示出强大潜力。利用TransCon?水凝胶微球实现Toll样受体7/8（TLR7/8）激动剂和抗血管生成药物的瘤内持续释放，维持高局部药物浓度同时最小化全身暴露。设计了壳聚糖冷冻凝胶微球共负载Zn-BG和白藜芦醇，诱导肿瘤细胞凋亡同时促进骨再生，为骨肿瘤术后修复提供一体化解决方案。关于创新给药途径，开发了可吸入的“纳米粒子-微球”系统和负载吉非替尼的PLGA微球，显著提高了肺部递送效率和药物滞留，为肺癌治疗提供了无创且高度靶向的策略。

尽管近年来报道的各种基于微球的策略具有不同的特点，但它们的临床前景仍然参差不齐。总体而言，以免疫调节为中心的系统——如光免疫响应的GelMA微球和时间控制的金属离子释放平台——在重塑肿瘤微环境和增强免疫治疗效果方面显示出最大的潜力，但它们可能面临免疫原性和个体间变异性的挑战。针对血管破坏或代谢调节的策略在机制上更直接，但必须仔细考虑突释和脱靶毒性的风险。关于给药途径，瘤内递送强调高局部浓度和持续效果，而吸入式递送提供了无创方法并改善了患者依从性；每种方法都有其自身的优点和局限性。目前，大多数功能化微球仍处于临床前阶段，很少有案例进入临床应用。因此，未来的研究迫切需要解决可扩展生产、可控释放和安全性评估问题，以促进临床转化。

3.2. 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是一种中枢神经系统的进行性神经退行性疾病，以认知能力下降和行为障碍为特征。其主要病理标志包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的沉积、tau蛋白过度磷酸化导致神经原纤维缠结，以及神经元丢失和突触功能障碍。目前AD的临床管理主要依赖于胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、加兰他敏）和NMDA受体拮抗剂（如美金刚），旨在缓解症状和减缓认知恶化。然而，这些传统疗法面临重大挑战：口服生物利用度低、血脑屏障（BBB）穿透性有限、全身暴露引起外周胆碱能副作用（如恶心、呕吐），以及需要频繁给药以维持有效的中心浓度，导致患者依从性差和疗效有限。为此，研究人员开发了各种创新的微球制剂以推进AD治疗策略。

缓释微球技术在治疗中枢神经系统疾病，特别是阿尔茨海默病（AD）方面显示出巨大潜力。通过材料设计的创新和制备工艺的优化，研究人员开发了各种能够实现长期药物释放的载体系统。采用PLGA微球实现了普拉克索前药的 prolonged delivery，说明了在帕金森病模型中从频繁给药过渡到每月给药方案的可行性。利用合成生物学衍生的PBVHx微球高效包封并 sustained release 石杉碱甲，显著延长了其代谢稳定性，并与传统PLGA微球相比改善了认知功能。开发的负载CT001的CPPMs/HAMs能够持续抑制CTSS表达，减轻神经炎症，并改善AD模型小鼠的学习和记忆能力。构建了负载多奈哌齐的PLGA、PLA和水凝胶复合微球，其中Dp-PLA-M/PC系统实现了长达两个月的持续释放，同时减少了炎症反应。设计了用于鼻腔给药的粘膜粘附微球，增强了加兰他敏的脑靶向性。采用壳聚糖/PEG纳米球实现多奈哌齐的 controlled release，在细胞和体外AD模型中证明了治疗效果。报道了负载银杏叶提取物（GBE）的GelMA-PLGA微胶囊，改善了认知缺陷并减少了淀粉样蛋白沉积。同时，基于介孔二氧化硅纳米颗粒的递送策略因其良好的物理化学性质和穿越血脑屏障的能力而受到关注。总之，这些研究涵盖了口服和注射缓释系统、鼻-脑递送、功能化微球和纳米载体，为AD治疗提供了多种途径。

总而言之，缓释微球在治疗阿尔茨海默病等中枢神经系统疾病方面展示了多样化的策略。传统的PLGA微球由于其成熟的制备工艺，最接近临床应用，但仍然受到炎症反应和突释的限制。新型材料和复合系统改善了载药量和释放曲线，但它们仍然缺乏可扩展性和长期安全性的验证。鼻腔递送在绕过血脑屏障方面具有独特优势，而新兴载体如介孔二氧化硅显示出前景但仍处于早期研究阶段。总体而言，未来的努力应旨在平衡靶向特异性、可控释放和临床可行性，以促进从实验研究到临床应用的转化。

3.3. 糖尿病

糖尿病（DM）是一种复杂的代谢紊乱，以慢性高血糖为特征，主要由胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用受损引起，导致碳水化合物、脂质和蛋白质代谢失调。长期高血糖可引起一系列破坏性并发症，包括心血管疾病、肾病、视网膜病变和神经病变，对人类健康构成严重威胁。目前的治疗策略主要依赖于外源性胰岛素注射（用于1型糖尿病和晚期2型糖尿病）和口服降糖药，如二甲双胍、GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂。然而，这些传统治疗有明显的局限性：胰岛素需要每日多次皮下注射，给患者带来显著不适和不便，同时如果剂量不当还有发生危险血糖波动的风险；口服降糖药面临首过代谢、生物利用度低、半衰期短和胃肠道副作用等挑战，需要每日频繁给药，导致患者依从性差。

在糖尿病管理中，关于缓释微球和纳米载体的研究显著推进了长效治疗策略。对于索马鲁肽，成功开发了通过聚合物共混和表面活性剂调节表现出单相零级释放的微球，实现了长达一个月的持续血糖控制，同时改善了β细胞功能。采用PLGA微球共包封抗菌剂PHMB和血管生成因子rhVEGF， combined with 真皮支架，显著增强了糖尿病伤口愈合中的抗菌效果和血管化。制备了负载二甲双胍的PLGA纳米粒，显著提高了口服生物利用度并减少了胃肠道副作用。开发了利拉鲁肽缓释纳米粒，延长了药物的半衰期并维持了血浆浓度，实现了潜在的每周一次给药。设计了用于GLP-1类似物的γ-聚谷氨酸（γ-PGA）缀合纳米粒和锌掺杂聚合物微球， substantially prolonging 治疗持续时间，减少了给药频率，并在动物模型中证明了β细胞保护作用。通过壳聚糖/藻酸盐纳米粒递送油菜籽衍生肽，增强了肠道稳定性和降糖活性。构建了单宁酸/艾塞那肽-4/Fe³⁺三元纳米粒，实现了 nearly 100% 的药物包封和 sustained release，单次给药在小鼠中维持血糖控制六天，同时改善了病理指标。

总而言之，缓释微球和纳米载体在糖尿病治疗中展示了不同程度的转化潜力。总体而言，基于GLP-1类似物的长效制剂——如索马鲁肽微球和γ-PGA缀合物——显示出最有前景的临床前前景，一些基于PLGA和聚合物的系统已经进入或接近临床试验。口服递送平台，包括二甲双胍纳米粒和油菜籽肽壳聚糖/藻酸盐系统，提高了生物利用度，但仍然面临吸收变异性和有限可扩展性的挑战。相比之下，多功能复合平台——能够抗菌、促进血管生成或配位铁离子——在动物模型中表现出优异的性能，然而它们的免疫原性、安全性和可制造性需要进一步验证。总的来说，未来的发展应侧重于增强临床适用性，特别是通过实现长期稳定释放、最小化免疫风险和优化可扩展制造，以加速转化为实用疗法。

3.4. 伤口愈合

伤口愈合是机体对皮肤组织损伤作出反应的复杂生理过程，涉及四个重叠的阶段：止血、炎症、增殖和重塑。根据愈合特征，伤口可分为急性伤口（如手术切口、烧伤、创伤）和慢性不愈合伤口（如糖尿病溃疡、压力性溃疡、静脉溃疡）。目前的临床治疗主要依赖于清创、敷料覆盖（如纱布、水胶体、泡沫敷料）、抗生素治疗以及应用生长因子如表皮生长因子（EGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。然而，传统疗法有明显的局限性。被动敷料主要提供屏障保护，不能主动调节伤口微环境。生物活性分子，包括生长因子，在伤口部位容易发生蛋白水解降解，半衰期短，需要频繁给药，降低了生物利用度。全身性抗生素通常无法达到有效的局部浓度，并可能促进细菌耐药性。对于以持续炎症、细菌生物膜、缺氧和血管生成受损为特征的慢性伤口，传统治疗往往效果不佳。

在复杂伤口的治疗中，缓释微球技术相较于传统方法展现出 superior reparative effects，这主要归功于其多功能集成。当前研究可大致分为三个主要方向。第一，抗菌和抗炎微球，利用金属离子或抗菌剂的 sustained release 来改善感染伤口环境。例如，开发的具有纳米 spike 结构的复合微球（PSCM）能够释放Ag⁺，不仅增强了抗菌效果，还促进了巨噬细胞向抗炎表型极化，从而加速再上皮化和血管生成。类似地，报道的Zn²⁺双交联水凝胶微球结合了长期VEGF释放与抗炎作用。第二，生长因子和药物的共递送，通过同步释放血管生成因子和抗菌剂实现阶段特异性修复。例如，构建的PHMB/rhVEGF负载微球支架提供了持久的抗菌活性和 enhanced angiogenesis，显著促进了糖尿病伤口愈合。同样，设计的CS核壳微球实现了抗菌肽PonG1和bFGF的 coordinated release 长达14天， thereby facilitating 新生血管形成和伤口闭合。第三，复合和刺激响应系统，其整合了多功能纳米材料或响应机制以进一步提高治疗效果。开发了刺激响应微球能够分阶段释放抗生素和姜黄素（CUR）。设计了封装CuS纳米粒的微球，整合了抗菌、抗炎和光热特性。报道了多功能微球能够清除ROS同时释放VEGF以加速延迟愈合，并设计了EGCG–Ag纳米粒/改性SPU微球，具有 outstanding 止血、抗菌和抗炎活性。

总而言之，缓释微球在复杂伤口修复中展示了多样化的策略。总体而言，抗菌/抗炎微球由于其相对简单的设计和明确的治疗效果，最接近临床应用；事实上，一些释放金属离子的系统已经在医疗器械或伤口敷料中有先例，尽管它们的长期使用可能引起对细胞毒性和抗菌耐药性的担忧。生长因子/药物共递送系统实现了阶段特异性修复，具有显著的治疗优势，但由于蛋白质稳定性、免疫原性和大规模生产的挑战，仍然 largely confined to 动物研究。相比之下，复合和刺激响应系统在整合多种机制和提供多功能治疗方面展现出独特优势，使其特别适用于难治性伤口；然而，它们的结构复杂性和可控性为工艺可扩展性和长期安全性验证带来了障碍。综上所述，未来的进展需要在增强治疗效果和临床可行性之间取得平衡，重点克服可扩展制造、免疫耐受和长期安全性评估的瓶颈，以加速基于微球的伤口愈合平台的临床转化。

3.5. 骨再生

修复骨缺损仍然是一个重大的临床挑战，其原因包括创伤、肿瘤切除、感染或先天性畸形。虽然骨具有内在的再生能力，但对于临界尺寸的缺损来说是不够的，需要外部干预以实现功能恢复。当前的标准治疗包括自体骨移植、同种异体骨移植和金属植入物的使用。每种方法都有明显的局限性。自体移植，如髂嵴骨，具有良好的成骨潜力且无免疫原性问题，但供应有限，并导致供体部位发病和疼痛。同种异体移植提供了更丰富的来源，但具有疾病传播、免疫排斥和相对较低的成骨效能的风险。金属植入物，如钛板，主要提供机械支撑；它们是生物惰性的，不能与宿主骨整合，可能导致应力屏蔽、骨吸收，并且需要二次移除手术。随着组织工程的出现，能够递送生物活性分子和细胞的支架材料已成为骨再生研究的焦点。微球技术作为一种先进的递送系统，具有可调的粒径、表面性质和优异的生物降解性，能够 controlled release 药物、生长因子和基因。通过多组分复合材料，微球可以精确调节细胞增殖、分化和新骨形成。与传统载体相比，微球提供了一个持续稳定的微环境，防止治疗剂在体内快速清除，并且可以通过注射等微创方式给药，显著增强了临床适用性。

在骨再生领域，基于微球的策略主要集中于三个方向。第一，离子释放微球，通过延长金属离子的释放或实现协同效应来促进成骨和血管生成。例如，报道的镁负载微球-水凝胶复合材料显著增强了成骨和血管生成潜力，而开发的MgO/ZnO成骨微球其互补释放改善了仿生矿化。其他系统，如锌掺杂或锶负载微球，同样证明了离子在骨修复中的协同益处。第二，药物和生物活性分子递送，其中微球保护脆弱分子免于快速降解并实现可控释放。例如，设计了CAL@PDA@GMs微球能够在炎症条件下 sustained release 骨化三醇， thereby improving 免疫微环境；报道的CGRP释放微球显著上调了成骨相关基因；并制造了PDA涂层的多孔PLGA微球用于 sustained exosome delivery，诱导血管化骨再生。其他研究也证实了基于微球的药物或外泌体递送在改善骨修复方面的潜力。第三，复合支架和多功能系统，将微球与水凝胶或纳米粒结合以增强机械性能，同时整合额外的治疗功能如抗菌活性和免疫调节。例子包括报道的ALN-LDH/PLGA微球-水凝胶复合材料，改善了药物生物利用度和机械强度；开发的GelMA/ChitoMA微球，能够 sequential release 细胞和生物活性肽；茶多酚-镁负载多孔微球，表现出抗菌和免疫调节作用；以及制造的双电活性冷冻凝胶微球，释放生物电信号和活性离子以协同促进血管生成、神经发生和成骨。

总而言之，基于微球的骨再生策略显示出从单因素递送到多功能平台的明显演变。离子释放系统（如镁、锌、锶负载微球）由于其明确的机制和易得的原材料被认为是最有临床前景的，然而释放持续时间和剂量控制的优化仍然是必要的。药物和生物活性分子