无外加造粒液连续双螺杆湿法制粒技术的开发与放大研究

　　本研究针对传统湿法制粒能耗高、工艺复杂等问题，创新性地利用酒石酸钾钠四水合物（PST）作为造粒辅助剂，通过其结晶水在高温下释放形成原位造粒液，实现了无需外加液体的连续湿法制粒。研究人员通过集成化连续生产线（从粉末到片剂），在80-100°C造粒温度下成功制备了具有优异流动性的颗粒和机械强度超过100 N的即时释放片剂，并实现了从0.5 kg/h到10 kg/h的规模放大。该技术显著降低了能耗和工艺复杂度，为制药行业提供了更绿色、高效的连续制造方案。

　　

在制药工业中，片剂是最常见的固体剂型之一，而制粒是提高原料药（API）可压性和流动性的关键步骤。传统湿法制粒需要添加造粒液（通常是聚合物溶液），并在造粒后需经过能耗较高的干燥过程，这不仅增加了生产成本，还可能导致颗粒 segregation（分离）和水分分布不均等问题。此外，批量生产模式在放大时往往需要重新调整工艺参数，耗时耗能。随着连续制造技术的兴起，如何实现高效、节能的集成化生产线成为研究热点。

为此，研究人员在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》上发表了一项创新研究，提出了一种无需外加造粒液的连续双螺杆湿法制粒新方法。该方法利用酒石酸钾钠四水合物（PST，一种含结晶水的辅料）在高温下释放结晶水作为原位造粒液，从而避免了干燥步骤，显著降低了能耗。研究团队在一条完全连续的粉末至片剂生产线上对该技术进行了系统评估与规模放大，为制药行业提供了一种更绿色、高效的替代方案。

为开展本研究，作者采用了多项关键技术方法：使用双螺杆制粒机（TSG）在不同温度（80°C、90°C、100°C）下进行连续湿法制粒；利用激光衍射仪测定粒度分布（PSD）；通过 Hausner 比和 Carr 指数评价颗粒流动性；采用片剂硬度仪和拉伸强度测试评估片剂机械性能；使用溶出度仪进行体外释放测试。所有实验均在集成的连续生产线上完成，包括喂料、制粒、冷却、粉碎和压片步骤。

3.1. 无润滑剂粉末混合物的制粒

研究人员首先在不添加润滑剂的配方下进行制粒，结果表明，在80°C、90°C和100°C下均成功形成颗粒，且颗粒粒度随温度升高而增大。粒度分布从多模态变为双模态，流动性显著改善（Hausner 比从1.29降至1.13）。在100°C下制得的颗粒脆碎度为3.77%，表现出良好的机械稳定性。

3.2. 含润滑剂预混物的制粒

为进一步优化工艺，研究人员将硬脂酰富马酸钠（SSF）作为内相润滑剂加入预混物。结果表明，制粒仍可成功进行，颗粒流动性进一步改善（Hausner 比降至1.09-1.14），但片剂的机械性能较差（断裂力低于60 N，拉伸强度低于0.7 MPa），说明仅靠内部润滑不足以获得理想片剂。

3.3. 通过调整预混物组成改善压片性能

为提高片剂机械强度，研究者在配方中添加了额外粘合剂聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。新配方（含PVP和SSF）在100°C下制得的颗粒流动性优异（Carr指数为8.70%），片剂断裂力超过100 N，拉伸强度达1.73 MPa，脆碎度低于1%，且体外溶出符合即时释放标准（30分钟内释放近100%）。热成像显示，颗粒在传送带上冷却至近室温，适用于连续压片。

3.4. 全集成连续制粒线实验

在规模放大实验中，生产线最高产能达10 kg/h（放大20倍）。尽管颗粒粒度随产量增加略有减小，但流动性仍保持良好（Hausner比1.17）。片剂机械性能稳定（断裂力145.8 N，拉伸强度1.56 MPa），溶出行为未受显著影响。采用流化床冷却器替代传送带后，颗粒有效冷却至室温，确保了全连续生产的可行性。

结论与意义

本研究首次在集成化连续生产线上成功验证了基于PST的无外加造粒液湿法制粒技术。该技术不仅避免了干燥步骤，降低了能耗，还通过内部润滑和粘合剂优化，生产出具有优异流动性和机械强度的即时释放片剂。规模放大至10 kg/h仍保持产品品质，证明了工艺的稳健性和可扩展性。

与干法制粒和熔融制粒相比，该技术兼具湿法制粒的优点（如无需高机械应力或过高温度），同时显著提高了能源效率。未来研究可进一步探讨PST释水机理、水分变化规律及产品稳定性，以推动该技术在制药领域的广泛应用。

总之，这项研究为连续制药工艺提供了创新解决方案，有望促进更绿色、高效的药品制造模式的发展。