辅料变异性对喷雾干燥无定形固体分散体结晶倾向的关键影响：PVPVA的功能特性相关研究

　　本研究针对喷雾干燥无定形固体分散体(ASD)中聚合物稳定剂PVPVA的批次间和来源间变异性问题，系统评估了其多种理化性质与ASD结晶倾向的关联。研究发现溶剂蒸发动力学、药物-聚合物相互作用(扩散系数)、K值(分子量指标)及水活性变化是影响ASD稳定性的关键功能特性相关指标(FRCs)，为ASD质量控制提供了重要科学依据。

　　

在药物研发领域，提高难溶性药物的口服生物利用度一直是个重大挑战。无定形固体分散体(Amorphous Solid Dispersion, ASD)技术通过将药物以无定形形式分散在聚合物载体中，显著增强药物溶解度，已成为解决这一问题的有效策略。然而，ASD的物理稳定性问题——特别是无定形药物在储存期间容易发生再结晶——严重制约了该技术的广泛应用。结晶不仅会降低药物溶解度和生物利用度，还可能影响产品的质量和疗效一致性。

更令人困扰的是，即使使用化学组成相同的聚合物稳定剂，不同批次或不同来源的辅料也可能表现出显著的性能差异，从而导致ASD产品的稳定性不可预测。这种辅料变异性问题在制药行业中普遍存在，但对其如何影响ASD性能的系统研究却相对缺乏。特别是对于喷雾干燥法制备的ASD，其形成过程涉及复杂的溶剂蒸发、相分离和固化动力学，聚合物特性的微小变化可能对最终产品的质量产生放大效应。

在此背景下，研究人员选择了聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯(PVPVA)作为模型聚合物稳定剂，灰黄霉素(Griseofulvin, GSV)作为模型药物，深入探究了PVPVA的变异性如何影响喷雾干燥ASD的结晶倾向。这项研究发表在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》上，为理解和控制ASD产品质量提供了重要见解。

研究人员采用了一系列先进的技术方法开展本研究。他们收集了来自三个不同来源的七个批次PVPVA样品，全面表征了包括表面自由能、溶液粘度、溶剂蒸发动力学、扩散系数、K值、玻璃化转变温度(T_g)、水活性变化、灼烧残渣和真实密度在内的多种理化性质。通过实验室规模的喷雾干燥机制备了50%药物载量的GSV-PVPVA ASD，并利用偏光显微镜(PLM)、粉末X射线衍射(pXRD)和差示扫描量热法(DSC)确认了ASD的无定形性质和相均一性。采用pXRD测定储存后的结晶度(%)，调制DSC测定焓松弛作为中间功能指标。最后通过统计学分析建立了聚合物性质与ASD稳定性之间的相关性。

^{3.1. Characterization of PVPVA samples}

研究人员对七个批次的PVPVA样品进行了全面表征，发现这些样品在表面自由能、溶液粘度、溶剂蒸发动力学、扩散系数、K值、T_g、水活性变化等性质上存在显著差异。这些变异性为后续的相关性分析奠定了基础，其中真实密度是唯一没有显示显著差异的性质。

^{3.3. Solid state characterization of ASD}

所有制备的ASD均显示出球形形态和无定形特征。PLM图像显示无双折射现象，pXRD呈现晕圈图案而无结晶峰，DSC检测到单一T_g，表明形成了相均一的无定形体系。所有ASD都表现出抗塑化效应，T_g高于纯无定形GSV(约88°C)。

^{3.4. Determination of Functionality}

^{3.4.1. % Crystallinity}

在40°C/75% RH条件下储存48小时后，所有ASD都出现了结晶现象，但结晶程度存在显著差异。使用VA V制备的ASD结晶度最高，而VA I制备的ASD结晶度最低，表明不同批次的PVPVA对ASD的结晶抑制能力存在明显区别。

^{3.4.2. Enthalpy relaxation}

焓松弛研究显示，所有ASD在MDSC加热扫描中均出现焓恢复内吸热峰。未松弛分数(Φ(t))在不同ASD样品间存在显著变异性，顺序为VA VII-ASD ～ VA I-ASD > VA III-ASD > VA IV-ASD > VA VI-ASD > VA II-ASD > VA V-ASD。焓松弛速率直接反映了分子流动性，与结晶倾向密切相关。

^{3.5. Statistical correlation and rank ordering}

Pearson相关性分析显示，%结晶度与Φ(t)之间存在极强的负相关性(r = -0.9637)。进一步分析发现，溶剂蒸发动力学、GSV在PVPVA存在下的扩散系数、K值和水活性变化与%结晶度和Φ(t)呈现强或极强相关性，而表面自由能、溶液粘度和T_g仅显示弱相关性。

^{3.7. Parameters exhibiting strong and very strong correlation}

^{3.7.1. Solvent evaporation kinetics}

溶剂蒸发动力学与结晶度呈强负相关。较快的溶剂蒸发速率导致粘度迅速升高，使药物分子在聚合物基质中被"动力学捕获"，减少分子流动性，从而抑制结晶。通过动态接触角测定和丙酮蒸气吸附实验证实，溶剂蒸发速率的差异源于PVPVA与丙酮相互作用倾向的不同。

^{3.7.2. Diffusion coefficient of GSV in presence of PVPVA in acetone}

扩散有序谱(DOSY) NMR显示，GSV在丙酮中的扩散系数在PVPVA存在下降低，表明药物与聚合物之间存在相互作用。这种相互作用减少了GSV分子的自聚集倾向，有利于形成稳定的ASD。扩散系数与结晶度呈极强正相关。

^{3.7.3. K-value}

K值与结晶度呈强负相关。K值反映了聚合物的分子量和链长，较高的分子量和链长形成更致密的聚合物基质，减少药物分子的移动空间和重排能力，从而抑制结晶。

^{3.7.4. Increase in Water Activity after storage}

水活性变化与结晶度呈强正相关。水是强塑化剂(T_g = -136°C)，较高的水活性会塑化聚合物，增加分子流动性，促进结晶。PVPVA样品的水活性变化差异直接影响ASD的稳定性。

研究结论与讨论部分强调，这项研究首次系统地探讨了PVPVA作为喷雾干燥ASD稳定剂的功能特性相关指标(FRCs)。 identified四个关键FRCs：溶剂蒸发动力学(受PVPVA与溶剂相互作用调控)、聚合物分子量和链长(K值)、药物-聚合物在喷雾干燥进料溶液中的相互作用(扩散系数)、以及聚合物-水相互作用(水活性)。

这些FRCs在ASD的形成和储存阶段都发挥着重要作用。在ASD形成过程中，较高的分子量/链长、较快的溶剂蒸发动力学和较强的药物-聚合物相互作用有助于药物分子在聚合物基质中的有效"动力学捕获"和良好的相均一性。在储存阶段，聚合物与水的相互作用直接影响ASD的稳定性，较低的水活性有利于维持ASD的稳定状态。

研究人员建议将相关的FRCs和功能相关性测试(FRTs)纳入PVPVA的质量标准中，以确保喷雾干燥ASD产品的一致性和可靠性。这项研究不仅为PVPVA在ASD中的应用提供了科学指导，也为研究其他聚合物辅料的变异性影响提供了方法论参考。

该研究的发现对于制药行业具有重要意义，特别是在ASD产品的配方设计、质量控制和生产工艺优化方面。通过监控和控制聚合物辅料的关键特性，制药企业可以更好地保证ASD产品的稳定性一致性，提高产品质量和疗效可靠性。未来研究可以扩展到不同玻璃形成能力的药物分子，进一步深化对聚合物变异性影响的理解。