Sirtuin 6通过去乙酰化ASC抑制炎症小体：实验性NASH肝保护新机制

　　本研究发现选择性SIRT6激活剂MDL811通过增强SIRT6活性，显著降低炎症小体衔接蛋白ASC乙酰化水平，抑制NLRP3炎症小体活化，并减少NFκB p65核转位，从而改善大鼠NASH模型的肝功能指标、脂质代谢和抗氧化酶活性。研究证实SIRT6-ASC轴是治疗NASH的潜在靶点，为炎症驱动性疾病提供了新治疗策略。

　　

Highlight

MDL811通过SIRT6依赖性机制显著改善NASH病理特征，包括肝损伤、炎症和纤维化。关键机制涉及ASC去乙酰化导致的NLRP3炎症小体抑制，以及SMAD2/3磷酸化下调介导的抗纤维化效应。

MDL811 decreases liver injury and fibrosis in NASH, histological benefits reversed by SIRT6-IN-1

与对照组相比，NASH组（N）表现出典型的组织学损伤：肝细胞气球样变、大泡性脂肪变性、小叶炎症和纤维化（通过H&E和Masson三色染色证实）。这些变化体现为显著升高的NASH综合评分和胶原面积百分比。N/SIRT6-IN-1组大鼠表现出与N组相似的病理特征。MDL811治疗显著改善了这些组织学异常，但联合使用SIRT6抑制剂SIRT6-IN-1完全逆转了MDL811的保护作用。

Discussion

本研究提供了令人信服的证据，表明MDL811对SIRT6的药理学激活通过抑制炎症小体信号通路，对NASH相关肝损伤产生强效保护作用。从机制上讲，我们的数据强调了ASC去乙酰化作为SIRT6介导这些治疗效应的关键下游靶点。

与既往研究一致的是，SIRT6缺陷会加剧肝脏炎症和纤维化（Dong, 2023a, b）。NASH动物表现出SIRT6活性降低和ASC高度乙酰化，这与NLRP3炎症小体过度激活和炎症因子释放增加相关。MDL811处理通过增强SIRT6活性逆转了这些变化，证明SIRT6-ASC轴在调节NASH炎症反应中的核心作用。

值得注意的是，SIRT6特异性抑制剂SIRT6-IN-1不仅消除了MDL811的有益效应，还选择性加剧了NASH背景下的炎症和纤维化途径，进一步验证了SIRT6激活的治疗潜力。

Conclusion

这些发现共同确立了MDL811作为通过SIRT6依赖性ASC去乙酰化和SMAD信号抑制发挥多重治疗作用的NASH治疗药物。通过恢复炎症、纤维化、氧化应激和脂质代谢的平衡，MDL811展现出作为NASH新型干预策略的重要前景。此外，靶向SIRT6-ASC相互作用可能成为管理以过度炎症激活为特征的疾病（如NASH）的潜在治疗策略。