全球ANNAR生物标志物研究揭示FGFR检测在3600余例晚期尿路上皮癌及非肌层浸润性膀胱癌中的关键影响因素及分子特征

　　本研究针对FGFR检测失败率高、影响精准医疗实施的临床难题，通过全球多中心ANNAR研究对3600余例膀胱癌样本进行系统分析。结果表明：样本保存时间、来源部位及RNA质量显著影响检测成功率，原发性肿瘤、近期保存样本更易获得有效结果；同时明确FGFRalt在mUC和NMIBC中的发生率分别为19%和53%，为优化临床检测策略提供了关键循证依据。

　　

膀胱癌作为全球第四大常见恶性肿瘤，每年导致约21.2万人死亡，其中晚期尿路上皮癌(mUC)患者的5年生存率不足5%，而非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)虽预后较好，却面临高复发风险。随着精准医疗的发展，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)基因改变(FGFRalt)成为重要治疗靶点，口服FGFR抑制剂erdafitinib已在多国获批用于治疗具有特定FGFRalt的mUC患者。然而，临床实践中FGFR检测失败率居高不下，严重阻碍了靶向药物的合理应用。究竟哪些因素影响检测结果？不同临床分型的膀胱癌中FGFRalt分布有何特征？这些问题的解答对推进膀胱癌精准治疗具有重要意义。

为此，由日本国立癌症研究中心东医院的Nobuaki Matsubara教授、法国Gustave Roussy研究所的Yohann Loriot教授等国际权威专家领衔，开展了全球首个大规模非干预性生物标志物研究——ANNAR（NCT03955913）。该研究近期发表在泌尿外科顶级期刊《European Urology Focus》上，通过对14个国家3600余例患者档案肿瘤组织的系统分析，首次全面揭示了影响FGFR检测成功的关键因素及分子特征。

研究团队采用QIAGEN therascreen? FGFR RT-PCR试剂盒（erdafitinib伴随诊断获批检测方法）对2706例mUC和962例NMIBC患者的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样本进行检测。通过多变量逻辑回归分析评估样本存档时间、肿瘤来源部位、患者 demographics等因素与检测成功率及FGFRalt检出率的关联性。

3.1. Characteristics of patients with valid FGFR test results

研究纳入的mUC和NMIBC患者中位年龄均为70岁，以白人男性、既往或当前吸烟者为主。大多数有效检测样本存档时间短于1年（mUC 71%，NMIBC 70%）。mUC样本中82%来源于下尿路尿路上皮癌(LTUC)，92%来源于原发灶而非转移灶。

3.2. Details of valid FGFR test results

结果显示，mUC样本的有效检测率显著高于NMIBC（86% vs 66%，p<0.001）。样本存档时间显著影响检测成功率：存档<1年的mUC样本有效率达89%，而≥3年者降至77%（p<0.001）；NMIBC样本的下降更为明显，从72%降至43%（p<0.001）。在mUC中，原发灶样本检测成功率显著高于转移灶样本（92% vs 55%，p<0.001），但上尿路(UTUC)与下尿路(LTUC)来源样本无显著差异（87% vs 86%，p=0.7）。

3.3. Reasons for FGFR test failure

检测失败的主要原包括：运行对照失败（mUC 5.7%，NMIBC 21%）、RNA量不足（mUC 3.7%，NMIBC 8.4%）和肿瘤含量低（mUC 3.1%，NMIBC 3.7%）。NMIBC样本的RNA不足问题尤为突出，可能与经尿道膀胱肿瘤切除术中电灼导致RNA降解有关。

3.4. FGFR alterations

在有效检测样本中，FGFRalt总体发生率在mUC中为19%，在NMIBC中高达53%。其中FGFR突变占主导（mUC 83%，NMIBC 92%），最常见的是FGFR3-S249C和FGFR3-Y373C；融合变异较少见（mUC 15%，NNIBC 6.3%），以FGFR3-TACC3_V1为主。多变量分析显示，除NMIBC中≥75岁患者FGFRalt发生率较低（OR=0.65，p=0.02）外，其他 demographic和临床特征均无显著影响。

研究结论强调，为确保有效的FGFR检测结果，需重点关注样本量充足、RNA质量良好、存档时间短以及优先选择原发肿瘤样本等因素。ANNAR研究首次大规模证实了样本特征对分子检测成功率的决定性影响，为临床实践提供了重要指导：泌尿科医师与病理学家需密切合作，优化样本采集和处理流程，减少电灼损伤，优先使用近期保存的原发灶样本。

特别值得注意的是，研究中亚洲NMIBC患者数量较少，且缺乏样本采集方法、病理分期和肿瘤分级等数据，这些局限为未来研究指明了方向。随着液体活检技术的发展，基于尿液或ctDNA的无创检测方法可能为解决组织样本不足提供新思路。此外，人工智能辅助的FGFRalt预测模型也有望降低筛查成本和提高效率。

该研究不仅为erdafitinib的临床合理应用提供了扎实的循证基础，揭示了不同临床分型膀胱癌的分子特征差异，更重要的是建立了标准化FGFR检测的质量控制体系，对推动膀胱癌精准医疗发展具有里程碑意义。未来研究应探索FGFR抑制剂在NMIBC患者中的治疗潜力，扩大亚洲人群数据，并开发更高效的无创检测技术，最终让更多患者从精准医疗中获益。