甲硫氨酸亚砜还原酶A通过调控Prohibitin 2-Pink1介导的线粒体自噬影响斑马鱼心脏再生机制研究

　　本研究揭示了甲硫氨酸亚砜还原酶A（MSRA）缺陷通过抑制Prohibitin 2（PHB2）与Pink1介导的线粒体自噬（mitophagy），进而阻碍斑马鱼心脏再生的分子机制。该发现为缺血性心脏病（IHD）的治疗提供了新的靶点，强调了甲硫氨酸氧化还原稳态在心肌修复中的关键作用。

　　

Highlight

Msra缺陷通过抑制Pink1介导的线粒体自噬损害斑马鱼心脏再生

本研究首次证实甲硫氨酸亚砜还原酶A（MSRA）在斑马鱼心脏再生中的关键作用。通过邻近标记技术，我们发现Prohibitin 2a（Phb2a）是Msra的潜在作用底物。进一步实验表明，Msra缺失会导致Pink1介导的线粒体自噬通路受阻，从而抑制心肌再生。在氧化应激条件下，Msra-KO的HL-1小鼠心肌细胞同样出现线粒体自噬功能障碍。通过将PHB2中的关键甲硫氨酸替换为缬氨酸以阻断其氧化，可有效挽救Msra-KO心肌细胞的氧化应激损伤。这些发现揭示了甲硫氨酸氧化还原稳态在缺血性心脏病中线粒体自噬调控的重要作用，为开发新型治疗策略提供了理论依据。

Discussion

MSRA已被报道在多种疾病模型（包括神经退行性疾病、癌症和心血管疾病）中保护细胞免受氧化应激并维持底物蛋白的正常功能。Msra基因敲除小鼠表现出脑多胺水平异常，提示其与帕金森病潜在关联。Liu等人报道MSRA可保护多巴胺能细胞免受鱼藤酮或突变α-突触核蛋白的损伤。在多种癌组织中（如胃癌、结直肠癌和肾癌），MSRA的mRNA水平显著降低，表明其可能作为抑癌基因发挥作用。在心血管领域，MSRA可通过还原氧化钙调蛋白激酶II（CaMKII）减轻心肌缺血再灌注损伤，并改善Ang II诱导的心肌肥厚。本研究首次将MSRA与心脏再生过程相联系，并揭示了其通过调控PHB2-Pink1介导的线粒体自噬影响再生进程的机制。