免疫检查点抑制剂相关急性肾损伤的临床实践模式与结局：一项基于人群的癌症患者研究

　　本研究针对免疫检查点抑制剂(ICI)治疗相关急性肾损伤(AKI)的临床管理难题，通过分析加拿大安大略省16,425例晚期癌症患者数据，发现ICI组AKI发生率(29%)显著低于非ICI系统治疗组，且再挑战ICI治疗虽增加AKI复发风险(44%)但可改善生存结局(aHR=0.38)，为肿瘤患者肾功能保护与免疫治疗再挑战策略提供了重要循证依据。

　　

随着免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)在头颈部癌、膀胱癌、肾癌、肺癌和恶性黑色素瘤等实体瘤治疗中的广泛应用，其引发的免疫相关不良事件(immune-related Adverse Events, irAEs)日益受到关注。急性肾损伤(Acute Kidney Injury, AKI)作为ICI治疗中可能出现的严重并发症，虽在个案报告和回顾性研究中有所记载，但其真实发生率、风险因素及临床管理策略仍缺乏大规模人群数据支持。既往研究显示ICI相关AKI发生率在3%-17%之间，但这些估计可能受到选择偏倚和报告偏倚的影响。更重要的是，临床上难以区分AKI究竟是由ICI直接引起的免疫性肾损伤（如急性间质性肾炎AIN），还是由癌症本身相关因素（如低血容量、感染、梗阻或其他肾毒性药物）导致。这种不确定性给临床决策带来巨大挑战，尤其是在是否继续或重启ICI治疗的关键问题上。

为解答这些难题，由Phillip Blanchette领衔的研究团队在《Nephrology Dialysis Transplantation》上发表了一项基于加拿大安大略省人群的回顾性队列研究。该研究利用ICES（临床评价科学研究所）的健康管理数据库，系统分析了2012-2018年间接受ICI或非ICI系统治疗的16,425例晚期癌症患者数据。研究通过实验室血清肌酐值采用KDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes）标准定义AKI事件，并深入探讨了AKI发生率、风险因素、临床实践模式及生存结局。

研究人员主要采用多数据库联动分析技术，整合了安大略省癌症登记库、住院诊疗、门诊处方和实验室检测等数据源。通过Fine and Gray竞争风险模型计算AKI累积发生率，采用Cox比例风险模型评估生存差异，并对年龄、性别、肿瘤类型、基础肾功能（eGFR）等关键协变量进行多因素调整。特别针对≥66岁患者群体，还分析了处方非甾体抗炎药(NSAIDs)等肾毒性药物的影响。

研究结果

AKI发生率与风险比较

在4,380例接受ICI治疗的患者中，任何阶段AKI的4年粗发生率为29%，严重AKI（≥KDIGO 2期）为7%。与非ICI系统治疗组相比，ICI治疗显著降低AKI发生风险（调整后风险比aHR=0.80, 95%CI:0.74-0.86）。分层分析显示这种保护效应在治疗6个月内和6个月后均持续存在。

风险因素识别

男性、泌尿系统肿瘤（膀胱癌/肾癌）、高血压、糖尿病、基础肾功能不全（eGFR<60 ml/min/1.73m2）以及NSAIDs使用显著增加AKI风险。值得注意的是，质子泵抑制剂(PPIs)虽已知与间质性肾炎相关，但在此多因素模型中未显示显著关联。

临床实践模式

AKI后ICI停药率高达58%，严重AKI时升至78%。然而仅14%患者接受皮质类固醇/免疫抑制剂治疗，6.7%进行肾病学咨询，提示管理可能存在不足。在587例停药后存活患者中，仅9%在6个月内重启ICI治疗，但其中44%出现AKI复发。

生存结局分析

严重AKI患者死亡率显著高于轻度AKI或无AKI患者。令人惊讶的是，尽管再挑战组AKI复发率高，但其生存结局显著优于转为非ICI治疗组（aHR=0.38, 95%CI:0.22-0.67）。

结论与意义

该研究首次在大规模人群层面证实：相比传统化疗/靶向治疗，ICI治疗反而具有较低的AKI风险；其AKI风险因素与普通人群相似（高血压、糖尿病、肾功能不全等）；临床实践中存在肾病学参与不足的问题；最关键的是，尽管再挑战治疗带来AKI复发风险，但可能获得生存获益。

这些发现重塑了我们对ICI肾毒性的认知：并非所有AKI都是免疫相关性，许多可能源于癌症本身或合并症。研究建议对发生AKI的ICI患者应进行多学科评估，在选择性患者中慎重考虑再挑战治疗，同时加强肾病学专科协作，优化皮质类固醇等免疫抑制治疗的应用策略。该研究为临床决策提供了重要循证依据，推动了肿瘤肾病学(onco-nephrology)这一交叉学科的发展。