4-芳基偶氮-3,5-二氨基-1H-吡唑类化合物对hCA VII同工酶的高选择性激活及其神经治疗潜力研究

　　本研究针对阿尔茨海默病等神经退行性疾病中碳酸酐酶（CA）功能异常的问题，开发了新型4-芳基偶氮-3,5-二氨基-1H-吡唑类化合物。研究人员通过低温缩合与肼解反应合成系列衍生物，发现化合物2i、2m对脑特异性hCA VII表现出微摩尔级强效激活（效力超越组胺基准），为靶向CA相关神经疾病治疗提供了高选择性药理候选分子。

　　

碳酸酐酶（Carbonic Anhydrase, CA）作为调控脑代谢与认知功能的关键酶家族，其大脑特异性同工酶hCA VII成为神经疾病治疗的新靶点。本研究通过将苯胺类衍生物与丙二腈在0-5°C低温条件下反应，首先生成芳基偶氮丙二腈中间体1(a-m)，继而与单水合肼环合构建出4-芳基偶氮-3,5-二氨基-1H-吡唑衍生物2(a-m)。经对人源同工酶hCA I、II、IV及VII的激活效能测试，发现该系列化合物呈现广谱微摩尔级激活特性，其中对hCA VII展现出显著选择性激活优势。特别值得注意的是化合物2i与2m，其对hCA VII的激活效力远超经典激活剂组胺，揭示了芳基偶氮吡唑骨架在靶向脑部CA激活中的独特价值。该发现不仅为阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供了新型候选药物，更深化了对酶激活动力学与异构体选择性调控机制的理解，推动CA激活剂（CAA）向精准神经治疗方向迈进。