靶向甲羟戊酸代谢重编程：克服膀胱癌顺铂耐药的新策略与机制研究

　　本研究针对膀胱癌中甲羟戊酸代谢（mevalonate metabolism）异常与顺铂耐药机制不明的关键问题，由研究人员通过多组学分析与实验验证，发现甲羟戊酸代谢亢进型（C1亚型）患者预后更差、免疫浸润更低且铂类耐药性更强。辛伐他汀靶向该通路可显著增强顺铂敏感性，为膀胱癌个体化治疗提供新策略。

　　

甲羟戊酸代谢（mevalonate metabolism）的重编程现象已成为肿瘤发生和治疗抵抗的标志性特征，但其在膀胱癌（bladder cancer, BCa）中的作用机制尚不明确。本研究通过整合癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）和基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus, GEO）的转录组数据与临床信息，采用非负矩阵分解（non-negative matrix factorization, NMF）算法将甲羟戊酸代谢相关基因聚类为两种代谢亚型（C1与C2）。其中C1亚型呈现更高的甲羟戊酸代谢活性（MVAscore），与患者总生存期（overall survival, OS）缩短、更高T分期和病理分级显著相关。

通过基因集变异分析（Gene Set Variation Analysis, GSVA）、单样本基因集富集分析（single-sample Gene Set Enrichment Analysis, ssGSEA）等技术发现，C1亚型肿瘤微环境中免疫细胞浸润水平显著降低。进一步研究揭示甲羟戊酸代谢活性与铂类耐药性呈正相关，并在顺铂耐药膀胱癌细胞系中得到实验验证。体外实验表明，辛伐他汀（simvastatin）可有效抑制膀胱癌细胞增殖，同时增强其对顺铂的敏感性。

该研究证实甲羟戊酸代谢通过驱动肿瘤异质性、诱导化疗耐药并抑制抗肿瘤免疫应答，成为膀胱癌预后的生物标志物和潜在治疗靶点。靶向该通路的治疗策略为改善膀胱癌化疗疗效提供了新的个性化治疗方向。