综述：前列腺癌中治疗诱导的衰老：机制、治疗策略及临床意义

　　本综述系统阐述了前列腺癌（PCa）中治疗诱导的衰老（TIS）的双重作用：一方面作为肿瘤抑制机制诱导细胞周期停滞，另一方面通过衰老相关分泌表型（SASP）促进肿瘤进展和耐药。文章深入探讨了放疗、化疗、激素疗法及靶向药物（如PARPi、CDK4/6i）诱导TIS的分子机制，并重点介绍了联合使用衰老诱导疗法与衰老靶向策略（如senolytics和senomorphics）以清除衰老细胞或抑制SASP的新兴治疗前景，为改善晚期前列腺癌临床管理提供了重要见解。

　　

2. 细胞衰老的机制

细胞衰老最初由Hayflick和Moorhead在1961年描述，是一种永久性细胞周期停滞状态，具有多种分子和表型特征，包括分泌表型的表达。这是一种生理机制，通过阻止受损细胞的增殖，在预防癌变和促进伤口愈合中发挥重要作用。衰老细胞无法增殖，但也不经历细胞死亡过程；它们会随着年龄增长而积累，并通过慢性炎症对组织稳态产生不利影响。

衰老可由多种压力因素触发，包括端粒缩短、DNA损伤、致癌基因激活等。面对这些损伤，细胞转变为衰老状态，以平衡否则无法修复的累积性和持续性损伤。p53通路在PTEN缺失诱导的衰老（PICS）和致癌基因诱导的衰老（OIS）中均起关键作用，可被PICS中的mTOR通路激活或OIS中的DNA损伤反应激活。p53和ATM-CHK1/2节点的失调是癌细胞克服应激生理反应并异常增殖的核心机制。

2.1. 细胞衰老的生物标志物

细胞衰老与多种分子机制相关，然而没有一个是排他性或必不可少的。因此，没有单一的明确标志物来表征衰老；相反，在体外和体内环境中需要结合多种方法来识别它。

2.1.1. 细胞周期停滞和分子生物标志物

衰老细胞通常稳定停滞在细胞周期的G1或G2/M期。这种停滞由p16^INK4a/Rb和p53/p21^WAF1轴介导，它们抑制多种细胞周期蛋白/CDK复合物（例如，细胞周期蛋白E-CDK2，细胞周期蛋白D-CDK4/6，细胞周期蛋白A-CDK2，细胞周期蛋白B-CDK1）。这两条轴共同阻止视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）的磷酸化，从而停止细胞周期进程，这可以通过细胞增殖标志物（如Ki67）和DNA合成（如BrdU掺入）的下调来证明。衰老表型还与核纤层的变化有关，更具体地说，与核膜关键结构成分Lamin B1的表达有关，其在细胞衰老过程中减少。衰老的另一个特征是DNA损伤的积累，这可由多种压力因素（如端粒破坏、致癌基因表达）诱导。评估含有磷酸化组蛋白变体H2AX（γH2AX）的核焦点形成是衰老评估的常见方法，它是DDR激活的标志和DNA双链断裂的标志。

2.1.2. 溶酶体改变

线粒体功能障碍是衰老的一个标志，导致细胞代谢改变。衰老细胞也表现出溶酶体数量和大小的增加，这些细胞器吞噬和降解大分子。衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）是一种水解酶，在衰老细胞中活性增强。迄今为止，SA-β-Gal仍然是在体外和体内识别衰老细胞最广泛使用的生物标志物，表明在次优pH下的溶酶体活性。衰老细胞还积累脂褐素，这是一种氧化氨基酸、脂肪酸和糖的复杂聚集体，是溶酶体内发生的氧化损伤过程的结果。脂褐素可以通过苏丹黑-B（SBB）组织化学染色检测，作为衰老评估的补充方法。

2.2. 衰老相关分泌表型（SASP）

虽然衰老细胞不再分裂，但它们保持代谢活性并分泌复杂的细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶混合物，统称为SASP。在正常生理条件下，SASP促进免疫监视和清除衰老细胞。相反，在肿瘤微环境中，SASP可能导致促肿瘤发生的结果，包括促进慢性炎症、血管生成、免疫逃避和肿瘤进展。多种改变（例如，DDR、致癌性）可以诱导SASP，并激活 several signaling pathways，包括p38 MAPK、NF-κB和C/EBPβ。这些通路的增强和持续激活在正常情况下通常是短暂的，但在衰老细胞中变得持久。没有标准的SASP特征，因为它取决于衰老诱导剂以及受影响的细胞类型和组织。然而，衰老细胞中表达常见的细胞因子和趋化因子（例如，IL-6、IL-8、IL-1α、CXCL1、CXCL2），以及生长调节剂（AREG）和促生存分子（GDNF）。这些可以以旁分泌和/或自分泌方式进一步促进衰老表型，影响邻近细胞并加强衰老诱导。循环SASP因子可以通过液体活检检测，并可能作为人体组织中细胞衰老的指标。这些因子已被证明与衰老标志物相关，并与不良临床结果相关。

3. 前列腺癌中诱导衰老的疗法

TIS在PCa中作为对多种治疗的反应已被报道，包括放疗、化疗、激素疗法（例如，ADT、AR抑制剂和超生理剂量雄激素；SPA）以及靶向药物（例如，PARPi和CDK4/6i）。因此，了解TIS对肿瘤细胞功能的影响对于优化这些治疗策略的使用并最终预防治疗耐药至关重要。

3.1. 放射治疗

放射治疗由于其诱导DNA损伤和抑制肿瘤增殖的能力，仍然是PCa管理的核心策略。在电离辐射引起的细胞反应中，TIS是常见的，它是由DNA损伤积累以及ATM、ATR和p53/p21^WAF1信号通路的激活驱动的。辐射诱导的衰老（IRIS）受肿瘤特异性遗传因素（如p53和PTEN状态）以及DNA损伤的复杂性和空间分布的影响。除了生长停滞，PCa衰老细胞还表现出独特的分泌谱，包括SASP和增加的外泌体释放，这可能塑造肿瘤微环境并促进耐药。此外，IRIS已显示通过LNCaP人和TRAMP-C1鼠细胞系中的ATR-CD86-MARCH1轴促进免疫逃避。增强IRIS的治疗方法，例如将放射与白藜芦醇或PARPi相结合，已证明具有放射增敏作用并改善了抗肿瘤反应。

3.2. 化疗

化疗，特别是使用多西他赛和卡巴他赛等药物，仍然是晚期PCa和CRPC的基础治疗。在临床前研究中，细胞毒药物多西他赛启动DNA损伤，从而激活p53/p21^WAF1和p16^INK4a/Rb通路，导致PCa模型中出现不可逆的细胞周期退出。这伴随着线粒体功能障碍、氧化应激、代谢改变以及SASP的建立。在前列腺基质成纤维细胞中，多西他赛引发强烈的DNA损伤反应，以γH2AX焦点和p53激活为标志，导致线粒体损伤、糖酵解增加、乳酸输出以及SASP因子（例如IL-6、IL-8、VEGF-A和MMP-2/3）的分泌。这些变化促进了一个增强PCa细胞侵袭、克隆形成和侵袭性的微环境。此外，多西他赛诱导的基质成纤维细胞中的DNA损伤参与了一个p53–AKT–WNT16B信号级联，导致WNT16B分泌。这种配体激活邻近PCa细胞中的生存和耐药通路，支撑了治疗失败。此外，研究表明肿瘤细胞中的衰老不是一个静态终点，而是一个可重编程的状态。在多西他赛诱导的PC3细胞衰老和多西他赛加强的PTEN缺陷小鼠模型衰老中，关键细胞外基质调节剂TIMP1的缺失驱动了衰老程序向促转移转变。这是通过SASP重编程和基质金属蛋白酶（MMPs）的上调发生的，最终增强了PCa细胞的转移能力。

总之，这些发现揭示，虽然化疗在肿瘤微环境的多个区室中诱导细胞衰老，但由此产生的SASP和信号级联可以矛盾地促进肿瘤持久性、适应并增加转移能力。

3.3. 激素疗法

如引言中强调，转移性PCa进展由雄激素信号驱动。尽管标准治疗包括ADT和AR抑制剂，但耐药性不可避免地出现。这强调了需要开发新的联合疗法以克服对AR靶向方法的耐药性。在此背景下，探索这些治疗的衰老诱导效应以发现治疗脆弱性是一个活跃的研究领域。

3.3.1. 雄激素剥夺疗法（ADT）和AR抑制剂

ADT和AR信号抑制剂（例如，恩扎卢胺、阿比特龙醋酸酯、阿帕鲁胺和达洛鲁胺）代表了激素敏感性PCa（HSPC）和CRPC治疗的基础策略。积累的证据表明，这些疗法在PCa细胞中诱导了强大的衰老表型。在AR阻断后，在体外和体内均观察到衰老的经典特征，包括生长停滞、p27^Kip1表达、SA-β-Gal活性增加和SASP激活。从机制上讲，这个过程涉及Skp2的下调，导致p27^Kip1稳定和细胞周期停滞。在组成型活性AR信号的情况下，ADT无法诱导衰老，支持了 on-target 机制。在这些条件下绕过衰老的一个 proposed 机制是，组成型活性形式的AR，如剪接变体ARv7，维持Skp2表达，从而阻止p27^Kip1介导的细胞周期停滞，使得在雄激素剥夺的情况下能够继续增殖。或者，其他研究涉及p16^INK4a/Rb通路在介导AR抑制诱导的衰老中的作用，p16^INK4a的shRNA介导的敲低显示减弱了雄激素剥夺后的衰老表型。类似地，AR抑制诱导的衰老已显示涉及p16^INK4a和/或p15^INK4b，或p21^WAF1表达以诱导细胞周期停滞。

转录调节因子也调节这种表型；CCAAT/增强子结合蛋白β（C/EBPβ）已被确定为ADT和AR拮抗剂（如恩扎卢胺和比卡鲁胺）诱导衰老的关键介质，作为衰老相关基因表达的主开关。与此一致的是，AR阻断激活了更广泛的转录程序，涉及GATA2–CDC6轴，该轴与AR拮抗剂诱导的衰老有关，并提供了对药物特异性衰老网络的洞察。最近的发现进一步表明，这个过程可能依赖于保守的细胞内信号回路；AR拮抗剂和ADT都显示汇聚于DYRK1A-DREAM复合物和细胞周期蛋白G2通路，突出了CRPC中TIS共享的下游效应子。

由ADT诱导的衰老细胞的 prolonged 积累有利于雄激素难治性克隆的出现，部分原因是SASP介导的肿瘤微环境重塑（例如，IL-8）。此外，AR靶向药物可能增强免疫逃避，这些药物 dampen PCa细胞的免疫原性并调节对效应免疫细胞（如细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞）的反应。炎症信号也可能 counteract 衰老诱导；例如， interleukin-23 (IL-23) 已显示在去势抵抗模型中抑制恩扎卢胺和达洛鲁胺诱导的衰老，表明细胞因子 milieu 在调节 therapy-induced 细胞结果中起作用。此外，据报道具有AR拮抗剂活性的天然化合物可诱导衰老，指出通过 diverse 分子支架靶向AR轴的治疗潜力。

总的来说，这些发现确立了TIS作为AR抑制的一个关键生物学后果，对肿瘤抑制和进展都具有重要意义。理解这种衰老反应的分子决定因素，特别是在ADT和AR拮抗剂暴露下，可能为调节其持续时间、预防逃逸和改善临床结果的策略提供信息。

3.3.2. 超生理雄激素（SPA）疗法

超生理雄激素（SPA）疗法，涉及间歇性暴露于高剂量雄激素，将这些高水平与雄激素剥夺期交替，已成为治疗PCa的一种 paradoxical 但有前途的策略。几项研究表明，SPA激活 distinct 但汇聚的通路导致生长停滞。一个关键机制涉及Src–PI3K-Akt信号轴；SPA激活该通路，导致p16^INK4a上调和SA-β-Gal活性增加，表明p16^INK4a–Rb–E2F1通路参与衰老诱导。此外，AR–lncRNASAT1–AKT–p15^INK4b信号级联也被涉及，其中SPA诱导的AKT磷酸化和p15^INK4b上调对衰老至关重要；lncRNASAT1通过与AR相互作用并调节该通路而作为上游发挥作用。SPA还显示通过AR依赖性机制引起DNA损伤，进一步促进衰老表型的出现。此外，间歇性雄激素暴露通过AR下调和细胞周期调节因子的上调诱导衰老，包括CDK1、p27^Kip1和p-ERK1/2。在AR激动剂和拮抗剂治疗（包括SPA）后，还观察到DYRK1A–DREAM和细胞周期蛋白G2通路激活的额外汇聚。有趣的是，SPA诱导的衰老也可能调节免疫相互作用，因为高剂量雄激素降低了对CIK细胞介导的细胞毒性的易感性。

3.4. 靶向治疗

靶向疗法的发展扩大了PCa的治疗选择，支持更精确和个体化的方法。例如，PARPi在生物标志物选择的患者群体中显示出临床益处，并且现在是具有同源重组基因（特别是BRCA1、BRCA2和ATM）有害突变的预处理mCRPC患者标准护理的一部分。相比之下，其他靶向药物如CDK4/6i，已被批准用于治疗晚期雌激素受体（ER）阳性乳腺癌，但尚未在PCa中证明显著的临床益处。这些观察结果强调了需要新的联合策略，以 either 将PARPi的适用性扩展到生物标志物限制组之外， or 提高CDK4/6i在PCa中的治疗疗效，同时解决可能限制这些疗法长期有效性的耐药机制。

3.4.1. PARP抑制剂

PARPi是DNA损伤的有效诱导剂，因此可以在PCa中诱导衰老。维利帕尼与电离辐射的组合已显示通过G2/M停滞、p21^WAF1诱导和SA-β-GAL活性增加来放大衰老，并增强治疗疗效， suggesting 一种针对肿瘤生长的协同方法。这种效应在TMPRSS2-ERG融合阳性和PTEN缺陷的PCa细胞中尤其明显，其中鲁卡帕利使肿瘤对低剂量率辐射敏感并驱动衰老相关反应。然而，对PARPi的耐药涉及多种机制，其中包括G2/M检查点 override，允许癌细胞绕过奥拉帕尼介导的生长停滞并在持续DNA损伤的情况下继续增殖。值得注意的是，所有这些研究都是在同源重组 proficient (HRP) 模型中进行的，强调PARPi可以独立于同源重组修复（HRR）能力驱动衰老。总的来说，这些发现将PARP抑制剂定位为细胞衰老的强大诱导剂， potentially 将其用途扩展到具有HRR缺陷的患者之外，并为与衰老靶向疗法的新组合提供了机会。

3.4.2. CDK4/6抑制剂

几项评估CDK4/6i（无论是作为单一疗法还是联合疗法）的临床试验在PCa中产生了令人失望的结果。特别是，abemaciclib、palbociclib和ribociclib已被评估用于治疗PCa。Abemaciclib和palbociclib在PCa中显示出有限的益处，当与阿比特龙或ADT联合时没有显著改善。相比之下，ribociclib加多西他赛证明了安全性和有效性，支持其用于mCRPC的进一步研究。

这些结果强调了需要创新的组合策略和更精细的治疗方案设计。细胞衰老已成为多种肿瘤类型中对CDK4/6i的关键适应性反应。在PCa中，使用诸如abemaciclib或palbociclib等药物治疗在Rb proficient 模型（包括患者来源的异种移植（PDX））中诱导衰老表型，而Rb缺陷模型仍然无反应。这种衰老状态的特征是p16^INK4a或p21^WAF1的上调以及SA-β-Gal活性增加，但 notably 没有发展出显著的促炎或促肿瘤SASP。然而，这种状态是可逆的；CDK4/6i治疗的中断，如间歇给药方案所见，导致从衰老中快速逃逸，强调了旨在消除衰老细胞以防止肿瘤进展的策略的重要性。

4. 前列腺癌中衰老诱导疗法与衰老靶向疗法的结合

TIS与衰老靶向疗法的结合已成为靶向衰老细胞群并减轻其有害影响的新策略。这些疗法主要分为两类：senolytics和senomorphics。Senolytics是通过靶向与增殖细胞相比在这些细胞中过度表达的途径（例如，BLC-2、PI3K/AKT和EFNB1）来选择性地杀死衰老细胞的药物。相反，senomorphics是SASP抑制剂，旨在减轻SASP的有害影响而不诱导细胞死亡。在本节中，我们回顾了PCa中衰老靶向疗法和衰老诱导疗法的结合。我们首先在更广泛的背景下描述senolytic或senomorphic疗法，然后，在适用的情况下，专注于与衰老诱导疗法（例如，放疗、化疗、PARPi、雄激素靶向疗法、CDK4/6i）的特定组合。

4.1. BH3模拟物

BH3模拟物是一类模拟BH3-only蛋白的BCL-2同源3（BH3）结构域的senolytics。其中，navitoclax (ABT-263) 和 venetoclax (ABT-199) 是流行的小分子抑制剂，对BCL-2家族成员具有 varying 选择性。Venetoclax抑制BCL-2，而navitoclax抑制BCL-2、BCL-XL和BCL-W。Venetoclax是一种FDA批准的药物，具有可耐受的效果，而navitoclax已知会诱导血小板减少症和中性粒细胞减少症，这显著影响了其临床应用。另一类BH3模拟物包括BCL-XL抑制剂（例如，A-1155463）和BCL-2蛋白家族抗凋亡成员骨髓细胞白血病1（MCL-1）抑制剂（例如，S63845）。在PCa中，BH3模拟物已与多种衰老诱导疗法联合使用，如下详述。

4.1.1. BH3模拟物与放疗联合

在放疗期间，BCL-2表达升高与敏感性降低和治疗后结果较差相关。放疗引起的BCL-2表达增加也与较差的PCa预后有关。例如，据报道，在放疗后接受根治性前列腺切除术的PCa患者与作为初始治疗接受前列腺切除术的患者相比，BCL-2表达显著增加。事实上，使用BCL-2反义寡核苷酸已显示使PCa细胞对辐射重新敏感，并且用BCL-2抑制剂HA14-1预处理 followed by 辐射在耐辐射LNCaP和PC-3细胞中具有协同效应并导致凋亡。就辐射诱导的衰老而言，显示LNCaP和PC-3细胞的 irradiation 诱导了与细胞衰老相关的稳定细胞周期停滞（例如，SA-β-gal、EdU掺入减少、p21和p16表达）。随后与BCL-2抑制剂navitoclax和BCL-XL抑制剂A-1155463 (A-115) 在照射后联合，在两种细胞系中导致协同效应并随后诱导细胞死亡。

4.1.2. BH3模拟物与PARPi联合

BCL-2表达也与PCa细胞中DNA修复机制的转变有关，通过促进PARP1依赖性末端连接（PARP1-EJ）修复而非非同源末端连接（NHEJ）。这种向PARP1-EJ的转变被认为通过积累未修复的遗传改变导致BCL-2表达肿瘤 also exposed to 辐射的肿瘤进展。使用奥拉帕尼（一种FDA批准的PARPi）据报道通过抑制PARP1-EJ使表达BCL-2的DU-145细胞辐射增敏，进一步表明PARPi与放射疗法结合以实现PCa患者更好结果的治疗途径。奥拉帕尼被发现触发LNCaP和PC-3细胞中的稳定衰老表型，与p53状态无关。这种衰老表型可用BCL-2家族抗凋亡抑制剂navitoclax和A-115靶向。

4.1.3. BH3模拟物与化疗联合

在PCa中，多西他赛等药物的化疗效果据报道与BCL-2和促凋亡caspases无关。有趣的是，用多西他赛治疗一组人（例如，PC-3 shTIMP1、LNCaP）和小鼠PCa细胞（例如，TC1、TC1^PTEN-/-、RapidCap）据报道诱导细胞衰老，并伴随BCL-2和MCL-1的上调。一致地，多西他赛预处理与navitoclax或MCL-1抑制剂S63845的组合在两种情况下都显示出协同效应。重要的是，S63845的senolytic作用据报道比navitoclax更有效，存活衰老细胞数量较少。这表明除了navitoclax之外，MCL-1抑制也代表了靶向多西他赛治疗导致的衰老细胞的可行途径。

4.1.4. BH3模拟物与雄激素靶向疗法联合

BCL-2家族抗凋亡蛋白也已成为PCa中雄激素靶向疗法期间所见耐药性的介质。已显示，与未接受治疗的患者相比，接受新辅助ADT治疗一个月的患者BCL-2 mRNA表达显著上调。然而，接受ADT治疗三个月和六个月的患者的BCL-2 mRNA水平与未接受 previous 治疗的患者相当。对AR抑制剂如恩扎卢胺的耐药也与BCL-2家族蛋白的上调有关，特别是BCL-XL和MCL-1蛋白，它们与促凋亡蛋白BIM和BAX结合，中和其活性并促进细胞生存。显示靶向BCL-XL或MCL-1与BH3模拟物在CRPC细胞中使细胞对恩扎卢胺重新敏感并诱导凋亡。然而，在LNCaP中用恩扎卢胺诱导的可逆衰老表型不能用navitoclax或A-115靶向。另一方面，用 charcoal-stripped 血清和AR拮抗剂比卡鲁胺治疗也据报道在MyC-CaP和LAPC4细胞中诱导衰老表型，该表型在重新暴露于雄激素后可逆转。这些衰老细胞显示 escape 它们的生长停滞并产生去势抵抗肿瘤，体内。然而，在这种情况下，这些细胞据报道易受senolytic navitoclax的影响，这限制了它们的雄激素非依赖性肿瘤生长。

4.1.5. BH3模拟物与CDK4/6i联合

CDK4/6i的使用已被提出作为克服雄激素耐药和破坏晚期PCa中AR信号的替代方案。有趣的是，abemaciclib和palbociclib据报道在一组Rb阳性PCa模型（体外/体内）中诱导衰老，包括患者来源的异种移植。这种CDK4/6i诱导的衰老表型可用一系列senolytics靶向，包括BH3模拟物（例如，Navitoclax、AZD4320）和BET降解剂（例如，ARV825、AZD5153）。值得注意的是，navitoclax和ARV825都仅在先前的CDK4/6抑制后诱导肿瘤细胞死亡，突出了它们效应的衰老特异性性质。此外，Palbociclib也据报道在一组人和小鼠PCa细胞中诱导衰老表型，该表型可用MCL-1抑制剂S63845和navitoclax靶向。

4.2. 天然化合物

天然化合物如非瑟酮、姜黄素和荜茇酰胺（PL）已被提出作为senolytics， given 它们有前途的转化潜力和延长寿命的能力。姜黄素是香料姜黄（Curcuma longa）中的活性化合物，及其类似物EF24，已通过促进衰老细胞中抗凋亡BCL-2家族蛋白的蛋白酶体介导的降解证明具有senolytic活性。另一方面，非瑟酮，一种膳食类黄酮，也显示选择性地诱导衰老的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和来自老年小鼠的衰老细胞凋亡。最后，PL，一种从荜茇（Piper longum）中提取的天然生物碱，具有有前途的抗肿瘤活性，也显示作为senolytic并证明能有效消除衰老的人成纤维细胞。非瑟酮和姜黄素在PCa模型中没有报道senolytic活性；然而，当与放疗或卡巴他赛联合时，它们已被建议使细胞对 therapy 重新敏感。在这种情况下，只有PL据报道在PCa模型中增强衰老。用恩扎卢胺处理LNCaP细胞据报道诱导了衰老表型，该表型易受这种天然化合物的影响。在此背景下，LP没有将恩扎卢胺诱导的衰老重定向为凋亡，而是通过进一步促进细胞周期停滞来维持衰老表型。

4.3. 半乳糖修饰的靶向策略和免疫相关疗法

另一类senolytics是半乳糖修饰的靶向策略，它利用衰老细胞中溶酶体SA-β-gal的 elevated 活性。这些方法包括β-gal激活的前药、navitoclax的半乳糖缀合和半乳糖寡糖 encapsulated 纳米颗粒（GalNP）。另一种策略是免疫相关疗法，如CAR-T细胞、疫苗和抗体-药物偶联物。这些策略作为senolytics，通过利用衰老细胞表面表达的蛋白质将免疫系统重定向 towards 它们或通过递送诱导凋亡的有毒药物。尽管这些策略具有 promising 潜力，但它们在PCa模型中作为senolytics的使用尚未报道，除了GalNP’s。在CDK4/6i诱导的衰老模型中，据报道这种类型的TIS可使用由SA-β-GAL特异性激活的递送多柔比星（GalNP-Doxo）的GalNP系统靶向。在这种情况下，GalNP-Doxo系统在abemaciclib处理的衰老细胞中表现出选择性和剂量依赖性的细胞毒性。

4.4. Ganetespib

其他提出的senolytics包括靶向HSP90伴侣家族的 those。其中，ganetespib据报道在小鼠和人类细胞中发挥senolytic活性。用恩扎卢胺或SPA（R1881）处理已显示在LNCaP细胞中诱导细胞衰老表型。然而，使用BH3模拟物navitoclax在将这些衰老细胞重定向向凋亡方面无效。相比之下，HSP90抑制剂ganetespib成功地在用恩扎卢胺或SPA处理的LNCaP衰老细胞中诱导凋亡，在SPA处理的细胞中 notably 更强的senolytic效应。在这种情况下，恩扎卢胺诱导的LNCaP细胞衰老也易受Akt抑制剂MK2206的senolytic处理，该处理在组合后诱导凋亡。

4.5. 达沙替尼和槲皮素在非衰老模型中