综述：铁死亡（Ferroptosis）：逆转消化系统癌症耐药性的曙光

　　本综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）在逆转消化系统癌症耐药性中的核心作用及分子机制，重点探讨了其通过调控脂质代谢重编程（如PPARγ信号轴）和RNA编辑酶（如ADAR1）影响肝癌（HCC）等恶性肿瘤进展的潜在靶点，为开发基于代谢干预的新型治疗策略提供了重要理论依据。

　　

ADAR1在肝癌组织中异常高表达

单细胞测序数据分析显示，ADAR1在异常增殖的肿瘤细胞群体（Tprolif）中表达丰度最高。GEPIA数据库分析表明，肝细胞癌（HCC）组织中ADAR1的mRNA表达水平显著高于正常组织。Western blot对8对临床HCC及癌旁组织的分析进一步证实，肿瘤组织中ADAR1 p150和p110亚型的蛋白表达均显著升高。人类蛋白质图谱（HPA）数据也支持ADAR1在肝癌组织中的高表达。生存分析显示，高表达ADAR1的患者总生存期较短，尽管差异未达统计学意义。

ADAR1促进肝癌细胞增殖、迁移和侵袭

通过功能获得和功能缺失实验，研究发现敲低ADAR1可显著抑制HepG2和Huh7细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而过表达ADAR1 p150/p110亚型则增强这些恶性表型。伤口愈合实验和Transwell实验进一步验证了ADAR1在调控肝癌细胞运动性和浸润能力中的关键作用。

8-Cl-Ado通过降低ADAR1表达抑制肝癌进展

腺苷类似物8-氯腺苷（8-Cl-Ado）在多种肿瘤模型中表现出显著抗肿瘤活性。本研究发现在HepG2和Huh7细胞中，8-Cl-Ado的24小时半数抑制浓度（IC₅₀）约为10 μmol/L，且能有效抑制细胞迁移、侵袭、伤口修复和增殖能力。机制研究表明，8-Cl-Ado以时间和浓度依赖性方式降低ADAR1的蛋白和mRNA表达水平。功能回复实验证实，过表达ADAR1 p150亚型可部分逆转8-Cl-Ado对肝癌细胞恶性表型的抑制作用，表明ADAR1是8-Cl-Ado抗HCC作用的关键分子靶点。

转录组学分析揭示8-Cl-Ado通过脂代谢相关基因调控抑制HCC发展

对8-Cl-Ado处理的HepG2和Huh7细胞的差异表达基因进行Venn分析，发现1749个共同差异基因。富集分析显示这些基因显著富集于类固醇生物合成、脂肪酸代谢等相关通路。体外棕榈酸诱导的脂质积累模型证实，8-Cl-Ado处理显著减少脂滴积累，并降低细胞内甘油三酯和总胆固醇水平。RNA测序结果显示，8-Cl-Ado显著下调脂肪酸摄取、合成和酯化以及胆固醇合成/调控的关键基因（如HMGCS1、HMGCR、FASN、SCD等）。实时定量PCR验证了这些转录变化。

PPARγ介导8-Cl-Ado对脂代谢的调控作用

KEGG通路分析表明，8-Cl-Ado处理后的差异表达基因主要富集于PPAR信号通路。8-Cl-Ado处理降低了三种PPAR亚型（PPARα、PPARδ、PPARγ）的蛋白水平，并抑制了棕榈酸诱导的PPAR蛋白升高。在mRNA水平，8-Cl-Ado下调了PPARα和PPARγ的表达，而对PPARδ无显著抑制。高效敲低PPARγ可显著损害细胞迁移、侵袭、伤口愈合和增殖能力，表明PPARγ是8-Cl-Ado调控脂代谢并抑制HCC进展的关键分子介质。

ADAR1与PPARγ通过转录后调控协同促进HCC进展并与不良预后相关

ADAR1过表达显著上调PPARγ的蛋白和mRNA水平，而敲低ADAR1则显著降低PPARγ表达。GEPIA数据库分析显示ADAR1与PPARγ表达呈正相关（相关系数r = 0.38）。RNA免疫沉淀实验证实ADAR1蛋白特异性结合PPARγ mRNA，表明ADAR1在转录后水平调控PPARγ表达。临床数据分析进一步显示，HCC组织中PPARγ表达上调，且高表达患者生存率显著降低，Western blot也验证了HCC组织中PPARγ蛋白水平升高。

讨论

代谢重编程是肿瘤发生和发展的核心驱动力，脂代谢紊乱作为一个关键标志，在HCC中尤为突出。本研究首次阐明ADAR1可与PPARγ mRNA结合，增强脂质代谢，促进HCC进展。8-Cl-Ado通过抑制ADAR1表达，下调PPARγ信号通路，逆转肝癌恶性表型。尽管PPARγ在HCC中具有双重角色，本研究强调其作为应激适应调控节点的功能。ADAR1可能通过编辑依赖或非依赖机制（如作为RNA结合蛋白）调控PPARγ，其与其它脂代谢相关转录本的相互作用机制仍需进一步探索。本研究为基于RNA编辑酶的抗肿瘤治疗提供了新视角，并为HCC的代谢干预策略奠定了理论基础。