大黄素通过11β-HSD1/AKT通路调控脑缺血后A1/A2反应性星形胶质细胞表型转化的神经保护机制研究

　　本研究首次揭示中药大黄活性成分大黄素通过抑制11β-HSD1激活AKT信号通路，驱动有害的A1型星形胶质细胞向有益的A2型转化，显著改善脑缺血模型神经功能缺损并缩小梗死体积。该发现为缺血性脑卒中提供了新型神经保护策略，凸显了星形胶质细胞表型重编程（A1/A2转化）的治疗潜力。

　　

Highlight

化学试剂

实验所用化学试剂详见表1。

动物实验

（1）实验动物

Sprague-Dawley(SD)大鼠（雄性，体重220±20g）适应性喂养7天，自由摄食饮水。禁食12小时后通过腹腔注射2%戊巴比妥钠（2mL/kg）实现手术麻醉。按既往方法建立大脑中动脉阻塞（MCAO）模型。

大黄素降低MCAO大鼠脑梗死体积并改善神经功能评分

通过MRI检测发现，25和50mg/kg/天剂量的大黄素治疗7天后显著减小缺血侧大脑皮层梗死体积（图1C-D）。mNSS神经功能评分显示，大黄素治疗组较MCAO组神经缺损评分显著降低（图1E），故后续研究选用50mg/kg/天剂量。

讨论

大黄素作为天然蒽醌衍生物，在口服给药后主要分布于肝脏和大脑。药代动力学研究显示其在大鼠体内半衰期（T_1/2）约10小时，达峰时间（T_max）约0.23小时。本研究通过体内外实验证实，大黄素通过调控11β-HSD1/AKT信号轴，抑制NF-κB通路活化（降低p-IκBα/IκBα和p-p65/p65比值），成功将促炎的A1型星形胶质细胞转化为神经保护性的A2型。值得注意的是，AKT抑制剂LY294002可逆转大黄素的保护效应，而11β-HSD1 siRNA在体外模拟了大黄素的表型调控作用。经大黄素或siRNA处理的星形胶质细胞上清液均能显著提升神经元MAP2表达水平，进一步验证了该通路在神经修复中的核心地位。这些发现不仅揭示了大黄素跨细胞调控的创新机制，更为靶向星形胶质细胞极化的卒中治疗提供了理论依据。