综述：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的B细胞：从机制到治疗探索

　　本综述系统阐述了B细胞及其亚群（B1、B2与调节性B细胞(Bregs)）通过细胞因子分泌、抗体产生及信号通路（如BAFF、TLR）在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）炎症、胰岛素抵抗(IR)及纤维化中的核心作用，并探讨靶向B细胞迁移（如VAP-1）或信号通路的治疗前景。

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的B细胞：从机制到治疗探索

引言

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响着全球约30%的人口，已成为慢性肝病的主要病因之一。其疾病谱包括单纯的肝脏脂肪变性、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、纤维化、肝硬化以及相关的肝细胞癌（HCC）。近年来研究表明，适应性免疫，特别是B细胞，在MASLD的发病机制中扮演着关键角色。B细胞不仅通过产生抗体和形成记忆细胞来介导免疫应答，更通过分泌细胞因子、与T细胞相互作用等方式，深刻影响着肝脏的炎症环境、胰岛素抵抗以及纤维化的进程。

B细胞及其亚群在MASLD发病机制中的参与

B细胞根据其表面标志物主要可分为B1和B2细胞两大亚群。B1细胞源自胎肝，主要分布于腹膜和胸膜腔。B2细胞则起源于骨髓中的造血祖细胞，在代谢中发挥关键的免疫作用，其在小鼠和人类肥胖组织中的积聚与胰岛素抵抗（IR）的发生密切相关。此外，调节性B细胞（Bregs）作为B细胞的一个功能性亚群，通过产生白细胞介素-10（IL-10）等抗炎因子，在维持免疫耐受和抑制过度炎症反应中起着重要作用。

B细胞在脂肪组织与肝脏脂肪变性相互作用中的角色

B细胞，特别是B2细胞，通过分泌免疫球蛋白G（IgG）来刺激T细胞和巨噬细胞，这可能是连接B细胞在肥胖脂肪组织中积聚/迁移与局部及全身性IR发生发展的关键机制。IgG与巨噬细胞上的Fc受体结合后，会触发T细胞释放肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素6（IL-6）等促炎细胞因子。这种相互作用还能调节T细胞的功能，并诱导脂肪组织中巨噬细胞的促炎极化。此外，B细胞与脂肪组织之间的串扰促进了肝脏脂肪变性的发展，而肝脏脂肪变性又与IR密切相关。

MASH中B细胞积聚与促炎因子升高

越来越多的证据表明，肝脏内的B细胞通过多种信号通路和细胞因子促进MASLD的进展。在MASH患者中，B细胞更集中分布于肝门管区而非肝小叶，表明其参与了门静脉炎症。研究发现，在高脂高糖饮食喂养的小鼠中，增多的B细胞表现出促炎基因表达谱，其特征是C-X-C motif趋化因子配体10（CXCL10）和淋巴毒素β（LTB）的表达上调。此外，B细胞激活因子（BAFF）的表达在MASH中显著升高，并通过其受体BAFF-R和跨膜激活剂及钙调制亲环素配体相互作用剂（TACI）促进B细胞的存活和抗体产生。Toll样受体（TLR）信号，特别是TLR4和TLR9，也在B细胞的激活及其促炎效应中发挥作用。

MASLD中B细胞的治疗前景

在参与MASLD和MASH发病机制的众多免疫细胞中，B淋巴细胞已成为驱动疾病进展的炎症过程的关键协调者。靶向B细胞，通过抑制其迁移或促炎信号通路，成为一种新兴的MASLD治疗策略。

血管粘附蛋白-1（VAP-1）是一种粘附分子，是促进B细胞在MASH中向肝脏迁移和浸润的主要因素，这使其成为一个有吸引力的治疗靶点。抑制VAP-1已被证明可以显著减少B细胞向肝脏的募集，并改善小鼠模型中的肝脏炎症和纤维化。除了靶向迁移，直接耗竭B细胞（例如使用抗CD20抗体）或阻断其促炎信号通路（如BAFF或TLR信号通路）也显示出治疗潜力。这些策略旨在中断B细胞驱动的致病过程，为治疗MASLD提供了新的方向。