新型生物标志物HE4在PARP抑制剂治疗期间监测上皮性卵巢癌的应用价值

　　为解决PARP抑制剂治疗期间CA125预测疾病进展性能不佳的问题，研究人员开展了HE4监测效用的回顾性研究。结果显示，HE4的总体准确率达89.4%，非劣于CA125（79.1%），为卵巢癌患者PARPi治疗监测提供了更优血清标志物选择。

　　

在妇科恶性肿瘤领域，上皮性卵巢癌(Epithelial Ovarian Cancer, EOC)堪称最致命的"隐形杀手"，其发病率居妇科肿瘤第二位，但死亡率高居榜首。尽管过去三十年间治疗手段不断进步，晚期EOC患者的五年生存率仍徘徊在20-41%之间，这一严峻现状凸显了改善治疗策略和监测手段的紧迫性。随着精准医疗时代的到来，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly (ADP-ribose) polymerase, PARP)抑制剂的出现为EOC治疗带来了革命性变化，通过"合成致死"机制有效靶向同源重组修复缺陷(Homologous Recombination Deficiency, HRD)的肿瘤细胞。然而，在这种新型靶向治疗背景下，传统的血清标志物癌抗原125(Cancer Antigen 125, CA125)的监测价值受到质疑——近半数患者在出现影像学进展时CA125并未显示异常升高，这一监测盲区可能延误治疗调整的最佳时机。

正是在这样的临床困境下，人附睾蛋白4(Human Epididymis Protein 4, HE4)作为一种新型血清标志物进入研究者视野。这种属于乳清酸性蛋白(Whey Acidic Acid, WAP)家族的糖蛋白，不仅获得美国FDA和欧盟批准用于卵巢癌监测，前期研究还显示其在预测复发方面可能优于CA125。但一个关键问题尚未解答：在PARP抑制剂治疗这一特殊背景下，HE4是否能够克服CA125的局限性，为临床医生提供更可靠的监测工具？

为回答这一问题，研究团队开展了一项精心设计的回顾性队列研究。该研究纳入了2017-2021年间接受PARP抑制剂治疗且具备连续血清HE4和CA125检测数据的上皮性卵巢癌患者，最终102例患者（103个治疗周期）的1554份血清样本进入分析。研究人员采用三种不同统计方法——百分比变化分析、速率变化分析和倍增时间分析，全面评估两种生物标志物在监测疾病状态变化方面的性能。

研究方法主要包括回顾性病历资料系统收集、血清标志物水平连续监测（使用Roche Elecsys电化学发光免疫分析法）、疾病状态判定（基于RECIST标准的CT影像学评估）以及三种不同的统计学分析模型（百分比变化、速率变化和倍增时间分析）。样本来自单一学术医疗中心的真实世界治疗队列。

研究结果呈现了令人振奋的发现：

患者特征与样本规模

研究最终纳入102例患者，提供103个PARP抑制剂治疗周期和1554份可评估血清样本。大多数患者为白人（94.1%）、绝经后（82.4%），患高级别浆液性癌（82.3%），其中37.6%携带BRCA基因突变或具有同源重组缺陷。治疗药物分布为：奥拉帕利(Olaparib)58.2%，尼拉帕利(Niraparib)40.8%，卢卡帕利(Rucaparib)1.0%。

百分比变化分析性能

当使用≥25.0%的HE4水平升高和≥15.0%的CA125水平升高作为疾病状态变化阈值时，HE4展现出显著优势：总体准确率达到89.4%（95%CI：87.6%-90.8%），显著高于CA125的79.1%（p<0.001）。特别值得注意的是，HE4的特异性高达94.8%，远优于CA125的80.3%。McNemar检验再次证实HE4非劣于CA125（p<0.001）。

速率变化分析结果

采用每月≥10.0 pmol/L的HE4变化速度和每月≥5.0 U/mL的CA125变化速度作为判断标准，两种标志物表现相似：HE4准确率72.8%，CA125准确率68.0%（p=0.542），但HE4仍显示出更高的特异性（93.9% vs 85.7%）和阳性预测值（90.6% vs 80.0%）。

倍增时间分析比较

以≥2.0个月的倍增时间作为疾病进展指标，HE4与CA125准确率相当（65.0% vs 60.8%，p=0.565），但HE4敏感性更高（83.3% vs 71.7%），进一步支持其非劣效性。

联合标志物分析

令人意外的是，HE4与CA125联合使用并未产生协同效应，反而降低了总体准确率（77.1%），提示HE4单独使用可能已提供最优监测性能。

研究结论与讨论部分强调了本研究的理论与实践意义。这项研究首次证实，在PARP抑制剂治疗背景下，HE4作为监测标志物非但不劣于传统CA125，在某些关键参数上甚至表现更优。特别值得注意的是，使用≥25%的HE4基线水平升高作为阈值，可达到89.4%的准确率，这为临床实践提供了明确、可操作的应用标准。

这一发现具有重要临床意义：首先，它为PARP抑制剂治疗期间的疾病监测提供了更可靠的工具，可能帮助临床医生更早、更准确地识别疾病进展，及时调整治疗策略；其次，研究结果支持HE4作为CA125的替代或首选监测标志物，特别适用于PARP抑制剂治疗场景；最后，研究采用的百分比变化分析方法简单易行，便于在临床实践中推广实施。

值得注意的是，HE4在BRCA突变患者中的优异表现与既往研究一致，而这类患者恰是PARP抑制剂的主要受益人群，这一契合进一步增强了HE4在该人群中的应用价值。与既往报道中CA125在PARP抑制剂治疗期间表现不佳（近50%患者影像学进展时CA125正常）相比，本研究显示HE4可能克服这一局限性。

当然，本研究也存在一定局限性： retrospective design（回顾性设计）可能引入选择偏倚，单中心数据可能影响结果外推性。未来需要前瞻性、多中心研究验证这些发现，并探索HE4监测是否能够真正改善患者生存结局。此外，随着循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)等新型监测技术的兴起，比较HE4与这些新兴技术的成本效益和临床价值也将是重要研究方向。

总之，这项发表于《International Journal of Gynecological Cancer》的研究为卵巢癌精准监测提供了新依据，标志着我们在优化PARP抑制剂治疗管理方面迈出了重要一步。随着个体化医疗时代的深入，选择正确的生物标志物与选择正确的治疗药物同样重要，而HE4很可能成为PARP抑制剂治疗时代卵巢癌监测的新标准。