非洲药物基因组学：遗传多样性群体中精准医疗的潜在催化剂

　　本综述系统阐述了非洲药物基因组学（PGx）的研究现状与挑战。文章强调，非洲人群具有极高的遗传多样性，但相关PGx研究严重不足，导致许多基于欧美人群研发的常用药物（如efavirenz、tamoxifen、warfarin等）在该群体中出现疗效差异和不良反应（ADRs）风险升高。作者详细分析了CYP2D6、CYP2B6、CYP2C9、NAT2、G6PD等多个关键药物代谢酶基因（如CYP2D617、CYP2B66等非洲特有变异）的分布及其对药物反应的影响，并指出实现基因型指导的个体化治疗（如剂量调整或药物选择）对改善非洲公共卫生结局至关重要。尽管面临技术、资源与政策等多重挑战，但推进PGx研究与应用有望成为非洲精准医疗的重要催化剂。

　　

非洲药物基因组学研究概述

非洲作为现代人类的起源地，拥有全球最高水平的遗传多样性。这种多样性由迁徙、混合、基因流、对疾病的适应、饮食差异以及地理隔离等多种因素共同塑造。然而，这种丰富的遗传背景也带来了独特的医疗挑战。非洲承受着全球25%的疾病负担，但全球临床试验却仅有不到2.5%在非洲进行。这意味着，绝大多数药物是基于欧洲和亚洲人群的数据发现和优化的，其在非洲人群中的安全性和有效性存在不确定性。因此，药物基因组学（Pharmacogenomics, PGx）——研究基因变异如何影响个体对药物反应的科学——在非洲背景下显得尤为重要。

药物基因组学在非洲的简要历史

PGx研究在非洲裔人群中的历史可以追溯到早期对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症与抗疟药伯氨喹（primaquine）引发的溶血性贫血，以及N-乙酰转移酶2（NAT2）与抗结核药异烟肼（isoniazid）引发的肝毒性之间的观察。首个针对非洲大陆人群的PGx研究聚焦于细胞色素P450 2D6（CYP2D6），该酶代谢市场上超过20%的药物。该研究有两个重要发现：一是发现了非洲特有的CYP2D617变异体，其与酶功能降低相关，解释了为何非洲患者代谢CYP2D6底物药物的能力可能减弱；二是发现了一些在欧洲人群中导致CYP2D6功能缺陷的常见变异（如CYP2D64）在非洲人群中相对罕见。随后的研究在埃塞俄比亚、肯尼亚、尼日利亚、加纳、南非等国家陆续展开，针对NAT2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等基因中的已知变异进行了探索。这些研究无一例外地发现了新的遗传变异，其中一些是非洲特有的，这进一步强化了药物反应存在种群间差异的分子遗传学基础。

首个测试遗传学指导药物治疗在非洲临床适用性的研究针对的是抗艾滋病毒药物依非韦伦（efavirenz）。该药物在非洲裔患者中神经系统不良反应的发生率高于欧洲裔患者。这些研究为世界卫生组织（WHO）建议将剂量从600毫克/天降低至400毫克/天提供了依据，以减少这些不良反应的发生和严重程度。此后，多项临床PGx和药代动力学研究相继开展，支持了PGx在治疗艾滋病（HIV/AIDS）及其他地区性疾病负担中的临床意义。

药物基因组学在非洲的临床意义与基本原理

非洲采购的基本药物主要在欧洲和亚洲人群中进行测试，尽管非洲的遗传多样性显著更高。这可能会影响不同非洲人群对药物的反应方式，从而影响精准公共卫生，并可能导致非洲不同人群之间的治疗结果存在差异。因此，PGx对非洲的卫生系统至关重要。

美国食品药品监督管理局（FDA）维持着一份包含在药物标签中的PGx生物标志物列表，该列表在过去20年中稳步增长。在世界卫生组织第23版基本药物标准清单中，有57种已知在其FDA标签中至少有一个PGx生物标志物。这些药物所针对的大多数传染病（如结核病和疟疾）和非传染性疾病（如心血管疾病和癌症）是非洲伤残调整生命年（DALYs）的首要原因。因此，尽管非洲各国当前的发展状况可能限制其实施先进基因组医学的能力，但将PGx纳入其各自的卫生系统发展议程具有重要的激励作用。

提高药物疗效和降低不良反应风险可以减轻治疗中断和转诊进行更高级、更昂贵护理的需要。全球范围内的PREPARE研究（一项多中心PGx实施试验）表明，采用PGx指导策略可观察到不良反应总体减少30%。基于现有数据，可以假设，针对非洲人群的类似规模研究可能会带来相似或更好的不良反应减少率和治疗疗效提升。

非洲人群中临床可操作的药物基因组学变异概览

对来自非洲中部、东部、南部和西部参与者的958个高深度基因组进行分析发现，超过95%的个体至少携带一个临床可操作的PGx变异。基于对千人基因组计划中504个非洲人群高覆盖率全基因组测序（WGS）数据的分析，使用StellarPGx管道对变异和单倍型进行呼叫，预测了18个具有临床药物遗传学实施联盟（CPIC）药物剂量指南的药效基因的表型分布。预测的可操作表型在五个合并人群中的流行率从0%（CFTR–ivacaftor和CACNA1S/RYR1–吸入性麻醉剂和琥珀胆碱）到89%（IFNL3–聚乙二醇化干扰素α/利巴韦林联合疗法）不等。

CYP2B6

CYP2B6是代谢依非韦伦为活性较低代谢物的关键酶。CYP2B6弱代谢者（PMs）和中间代谢者（IMs）相比正常代谢者（NMs）、快速代谢者（RMs）和超快代谢者（UMs）达到更高的依非韦伦血浆暴露量，因此需要减少剂量以减轻神经精神副作用。预测显示，约67%的非洲参与者是CYP2B6 PMs或IMs。非洲人群拥有全球人群中最高比例的CYP2B6 PMs（13-30%），这主要是由于CYP2B66（功能降低）和18（无功能）等变异的高频率所致。

CYP2D6

CYP2D6参与超过20%常用处方药的代谢或生物活化。预计撒哈拉以南非洲地区超过41%的人群具有临床可操作的CYP2D6表型（PMs ≈ 2.5%, IMs ≈34%, UMs ≈5%）。关键的功能降低等位基因，如CYP2D617和29，是非洲特有的，而CYP2D6^*10在东亚人群中高度流行，但在非洲人群中较少见。这种等位基因分布的巨大差异支持了需要针对目标人群定制临床PGx测试策略。

CYP2C9 和 VKORC1

CYP2C9是代谢抗凝药华法林（warfarin）的主要酶。与CYP2C91/1（NMs）患者相比，携带一个或两个功能减弱等位基因（如CYP2C92或3）的患者在华法林治疗期间出血风险更大。值得注意的是，CYP2C92和3在非洲人群中罕见，但在欧洲裔人群中常见。CYP2C98和11是非洲人群中最常见的临床可操作等位基因。华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶复合体亚基1（VKORC1）发挥抗凝作用。VKORC1 rs9923231 A/A 或 G/A 基因型患者对华法林的敏感性增加，但在非洲人群中该变异的频率（~10%）远低于欧洲裔（~38%）和东亚裔（~89%）人群。

CYP2C19

CYP2C19是代谢氯吡格雷（clopidogrel）和抗抑郁药（如西酞普兰、艾司西酞普兰和舍曲林）等重要药物的酶。CYP2C19 PMs和IMs倾向于具有降低的活性氯吡格雷代谢物浓度和更高的治疗中血小板反应性，导致临床结果较差。据估计，超过30%的非洲个体（PMs和IMs）在接受氯吡格雷治疗时可能受益于CYP2C19 PGx测试。

CYP3A5

CYP3A5是代谢免疫抑制剂他克莫司（tacrolimus）的主要酶，该药用于移植患者以最小化组织或器官排斥的风险。CYP3A5表达者通常需要比CYP3A5非表达者高1.5-2倍的他克莫司剂量才能达到治疗性血液浓度。CYP3A5非表达者表型在大多数全球生物地理群体中高度流行，但在非洲裔人群中情况相反。这主要是由于无功能的CYP3A53（剪接缺陷）等位基因的分布不均。在非非洲人群中，CYP3A53等位基因频率从67%（南亚人群）到93%（欧洲人群）不等。然而，在撒哈拉以南非洲人群中，高达77%的个体是CYP3A5表达者，这意味着在非洲对他克莫司进行PGx测试的需求尤其高。

NAT2

NAT2编码芳胺N-乙酰转移酶2（NAT2），是代谢异烟肼等重要抗感染药物的关键酶。NAT2慢乙酰化者表型可能通过增加对异烟肼和肼的暴露而增加肝毒性和药物性肝损伤的风险。基于最近的WGS分析，一系列NAT2慢乙酰化等位基因（如5、6、14和16）在非洲人群中的频率为5-21%，意味着25-50%的非洲研究参与者是NAT2慢乙酰化者。

G6PD

G6PD是红细胞中通过产生还原型NADPH来减少氧化应激的关键酶。然而，非洲相当一部分个体——尤其是男性——患有G6PD缺乏症（患病率估计约为10-14%）。这种X连锁疾病是由于对严重疟疾的保护作用而受到正选择的结果。G6PD缺乏与急性溶血性贫血有关，特别是在使用喹啉类抗疟药（如伯氨喹、奎尼丁和氯喹/羟氯喹）时。G6PD A单倍型（由rs1050828 T等位基因定义）是非洲G6PD缺乏的一个常见原因，其频率在非洲大陆差异显著。

持续存在的挑战

尽管在非洲实施临床PGx的潜在好处令人信服，但目前存在几个障碍，限制了这方面的进展。

非洲人群在药物遗传学和药物基因组学中的代表性不足

非洲人群在PGx研究中的代表性严重不足。在PharmGKB等数据库中，非洲大陆人群在等位基因频率估计中所占的比例不到5%，而欧洲裔参与者占一半以上。这种代表性不足导致了几个限制：一是非洲人群中PGx相关变异的完整目录尚未建立；二是缺乏关于药物暴露、ADR和治疗变化的表型数据，难以研究新变异的临床功能影响；三是现有的大多数PGx测试平台是基于欧洲人群的数据开发的，在非洲未研究地区的可转移性未知；四是限制了针对非洲健康挑战的药物发现。

药物基因组学中的技术挑战

基于芯片的基因分型平台虽然通常价格低廉，但仅限于检测已知的PGx变异。虽然基因型插补是一种成熟的解决方法，但它需要一个或多个全面的参考面板才能准确。目前广泛使用的参考面板主要来自欧洲裔参与者。短读长高通量测序技术通过全外显子组测序、全基因组测序或靶向富集后的NGS为PGx变异检测提供了显著改进。然而，短读长数据在读取具有同聚物和重复序列的基因组区域方面存在困难，也不利于变异分相，并且结构变异检测常常不一致。从纯技术角度来看，高覆盖率WGS和长读长测序技术（Oxford Nanopore和PacBio）更适合研究非洲的PGx变异。

其他限制

大多数非洲临床机构资源不足，患者无法获得或负担NGS甚至PGx测试。基本药物的获取并不总是有保障。缺乏PGx知识或考虑、缺乏包含PGx的卫生政策和/或医疗保健利益相关者的有限支持也是障碍。此外，非洲缺乏药物警戒数据，ADR信息报告不足。未知功能等位基因的解释是非洲乃至全球临床PGx实施的一个主要限制。大多数已识别的星号等位基因缺乏CPIC功能注释。大多数非洲公共卫生设施缺乏电子健康记录（EHRs），继续使用纸质患者记录。表型转换（phenoconversion）是另一个潜在挑战，即个体的ADME表型与基因型预测的表型不同，这可能由药物-药物相互作用等因素引起。

催化非洲药物基因组学与精准医疗的机遇

尽管在非洲实施临床PGx的障碍相当大，但它们并非不可克服。数据的缺乏和知识的差距为将资金导向理解非洲的PGx变异景观、相关的功能影响以及促进临床PGx实施的策略提供了巨大的动力。目前已有多个项目和倡议正在非洲推进PGx研究。推动PGx在非洲的发展需要多个利益相关者（包括临床医生、药剂师、患者、临床实验室、医院管理人员、研究人员、资助者、工业界、政府以及泛非洲发展组织/机构）的投入。必须考虑的是，PGx专业知识的增加必须得到PGx测试基础设施的发展以及将PGx纳入卫生专业培训和政策的支持。

结论

鉴于非洲巨大的遗传多样性，并且迄今为止只有一小部分大陆民族语言群体被纳入基因组研究，跨重要药效基因（VIPs）的临床相关变异的发现远未饱和。推进PGx研究在非洲的应用对于通过告知药物剂量和治疗选择来提高药物疗效和降低ADR风险至关重要。尽管存在各种限制，但临床PGx实施的好处超过了其财务影响，特别是对于高度相关的药物-基因对。此外，增强非洲大陆的PGx研究与非洲侨民及其他全球人群的医疗保健相关，因为非洲是现代人类的起源地。