晚期前列腺癌新型雄激素受体通路抑制剂靶向治疗的毒性管理：挑战与对策

　　本综述系统探讨了针对晚期前列腺癌（PCa）耐药机制的新型雄激素受体通路抑制剂（ARPI）的毒性谱。文章重点分析了肾上腺功能不全样事件和心脏毒性（如QTc延长）等特异性不良反应，强调了在药物联合应用（如与常规ARPI联用）及多靶点化合物（主要含AR拮抗作用）中出现的不同毒性特征。作者呼吁临床医生需及时更新知识，以妥善管理这些新兴疗法带来的急性及长期毒性。

　　

引言

前列腺癌（PCa）是全球男性第二大常见癌症，每年新发病例约127.5万，导致36万人死亡。PCa的发生和发展依赖于雄激素，这使得雄激素剥夺疗法（ADT）成为晚期患者的一线治疗。然而，即使ADT能将血液中的总睾酮水平降至50 ng/dl以下，PCa仍可能进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），这主要是因为雄激素受体（AR）通路可以不依赖雄激素而被激活。这一发现促进了新型AR拮抗剂，即雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）的发展。将这类药物（如醋酸阿比特龙+泼尼松、阿帕鲁胺、达洛鲁胺或恩扎卢胺）与ADT联合使用，已显示出生存获益，ARPI+ADT现已成为激素敏感和去势抵抗环境下的标准治疗。然而，耐药性仍然会出现，其机制涉及多种AR相关改变，例如AR配体结合域（LBD）的点突变、AR选择性剪接变异体（AR-V或AR-SV）、或AR扩增或过表达。目前，不同药理类别的新药正在开发中，以克服这些耐药机制。尽管在抗肿瘤疗效方面报道了一些有希望的结果，但这些新化合物也给患者和医生带来了需要管理的新兴不良事件。

材料与方法

我们通过在PubMed上对文章和摘要进行全面的文献检索，并检索了主要临床肿瘤学会议的信息，以确定研究感兴趣药物的试验。我们将搜索范围限制在2010年1月至2024年12月期间发表和/或交流的早期临床试验数据。仅具有临床前数据的分子被排除在外。还进一步探索和评估了所识别文献的参考文献列表的相关性。

结果

新型ARPI靶向治疗的严重不良事件（SAE）和/或≥3级不良事件汇总于表1（原文中），并在下文详细描述。

雄激素生物合成抑制剂

ODM-208是一种口服的选择性CYP11A1抑制剂，该酶催化胆固醇向孕烯醇酮的转化，这是所有雄激素和非雄激素类固醇激素产生的第一步。在I期CYPIDES研究中，尽管进行了预防性替代治疗，主要不良事件是肾上腺功能不全，在47名患者中观察到17例（36.1%），其中包括16例SAE（34%）。有8例（17.0%）导致治疗中断，包括1例（2.1%）治疗退出。每日一次（q.d.）的剂量似乎与肾上腺功能不全的发生率相关（当日剂量小于25 mg时，所有级别的发生率为29.4%，剂量更大时增加至40.0%）和严重程度。在II期CYPIDES研究中，肾上腺功能不全的发生率降至6名患者（13.3%），其中一半为轻度或中度病例，另一半被认为是导致治疗中止的SAE（6.7%）。I期和II期试验中其他主要的≥3级AE包括贫血（分别为14.9%和10.9%）、高血压（分别为10.6%和6.7%）和肺栓塞（分别为10.6%和6.7%）。

Galeterone是一种CYP17抑制剂、AR拮抗剂和AR降解剂。一项I期试验中的主要≥3级AE是丙氨酸氨基转移酶（ALT）（16.3%）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）（6.1%）升高，II期试验中也发现了相同的模式（分别为10.7%和3.6%）。在III期试验取得令人失望的结果（研究提前终止）后，galeterone的开发目前已停止。

新型雄激素受体拮抗剂

HC-1119是恩扎卢胺的氘代形式，其代谢更慢，与“常规”恩扎卢胺相比药物暴露量更高，这可能带来更低的剂量并最终获得更好的安全性，特别是在脑部暴露和副作用方面。这项I期研究纳入了24名（A部分 – 剂量递增）和19名（B部分 – 剂量扩展）患者，总共报告了5例≥3级不良事件，包括高血压（2例）、贫血、中性粒细胞减少症和蛋白尿（各1例）。未观察到≥3级的疲劳或癫痫发作。

SHR3680是另一种AR拮抗剂，临床前数据显示其抗肿瘤效果与恩扎卢胺相似，但脑部分布较低，可能减少神经系统副作用。在招募了197名患者的I/II期研究中，发生了23例（11.7%）≥3级的治疗相关不良事件（TRAE），主要涉及血细胞减少（白细胞减少3例，贫血1例）。未报告癫痫发作，也未报告3级或4级疲劳。

GT0918（普克鲁胺）是一种新型AR拮抗剂，它以比恩扎卢胺更高的亲和力结合AR LBD，包括野生型和突变型AR。在I期研究中，未观察到剂量限制性毒性（DLT）或≥3级不良事件。在II期试验中，108名患者中报告了14例≥3级AE（13%），主要涉及代谢和营养方面（体重减轻、食欲下降、高甘油三酯血症、低钾血症和低磷血症；n=6）；心脏和血管疾病（高血压2例，低血压1例，室上性早搏1例）以及血液学毒性（贫血3例，中性粒细胞减少1例）。

最后，TAS3681是另一种AR和AR-V拮抗剂，在AR-SV阳性、恩扎卢胺耐药的CRPC模型中显示出抗肿瘤功效。迄今为止，只有一份关于I期剂量递增研究的会议摘要可用，该研究纳入了56名经过大量预治疗的患者，其中观察到3例DLT（2例QTc延长和1例3级高血压）和12例（21.4%）≥3级TRAE（未详细说明）。任何级别的最常见TRAE主要是消化系统方面的：恶心（57%）、高胆红素血症（37.5%）、呕吐（30.4%）和恶心（28.6%）。

雄激素受体PROTAC降解剂

蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是异双功能分子，一端与感兴趣的蛋白质结合，另一端与E3连接酶结合，诱导感兴趣蛋白质的泛素化并通过蛋白酶体将其降解。在前列腺癌中，许多靶向AR的PROTAC分子正在开发中。其中，BMS-986365（CC-94676）是一种AR降解剂，具有双重作用，因为它也是AR拮抗剂。在一项I期研究中，纳入了27名（A部分 – 剂量递增）和68名（B部分 – 剂量扩展）患者，主要的≥3级TRAE是QTc延长，A部分有2例（14%），B部分有6例（9%）。所有这些都发生在治疗的最初两个周期内，并在剂量减少后缓解至≤2级。其他≥3级TRAE或SAE包括心动过缓（3%）、晕厥、高血压、呼吸困难和全身性水肿（各1%）。

另一种AR PROTAC降解剂是Bavdegalutamide（ARV-110）。在一项I期研究（18名患者）中，发生了2例（11%）≥3级AST/ALT升高（包括1例DLT，伴有急性肾衰竭），这两例都同时使用了瑞舒伐他汀药物，此后该药已被禁止使用。未报告其他3级或4级不良事件。迄今为止，在一项有153名患者的I/II期研究中，主要的≥3级TRAE是贫血（5%）和消化系统紊乱，包括腹泻（2%）、恶心（1%）、呕吐（1%）和AST升高（1%）。

其他正在开发中的靶向AR的PROTAC降解剂仅在近期（2024年）会议上公布。ARV-766在一项摘要中显示的≥3级毒性有限，该摘要介绍了一项I/II期研究的初步结果，该研究纳入了103名患者：疲劳（3%）、腹泻（1%）和恶心（1%）。最后，HP-518的I期研究正在进行中。初步结果报告，在入组22名患者后未观察到DLT。

其他

Niclosamide（氯硝柳胺）是一种抗蠕虫药，临床前研究显示其在CRPC中具有抗肿瘤作用，可诱导组成型活性AR-V的降解，并抑制其他耐药通路，如Pi3K/AKT/mTOR或Wnt信号通路。由于它不降解全长AR，其开发研究一直与ARPI（即阿比特龙或恩扎卢胺）联合进行。然而，该I期研究在招募了5名患者后迅速关闭，因为在最大耐受剂量（MTD；500 mg TID）下的血浆浓度低于治疗阈值。为了提高吸收和口服生物利用度，开发了一种重新配制的氯硝柳胺，并在一项与阿比特龙联用的Ib期研究中进行了评估。达到了基于临床前研究的治疗浓度，在纳入的9名患者中，发现了5例3级毒性：腹痛、疲劳、贫血、低白蛋白血症和高血糖。未报告DLT。

EPI-506是新一代药物（“anitens”）中的第一个，它抑制AR氨基末端结构域（AR-NTD），阻断其与DNA的结合，从而阻断其转录活性，并可能克服诸如AR-LBD突变或AR-V等耐药机制。该I期试验在招募了28名患者后关闭，未达到最大耐受剂量（MTD），原因是口服生物利用度差。主要的耐受性信号是关于胃肠道不良事件，在4名患者中发生了6例DLT（腹痛、ALT、AST和淀粉酶升高、恶心和呕吐）。值得注意的是，最高剂量时每天需要服用18片药，这引起了对这些副作用中某些可能由辅料引起的担忧。

Masofaniten（EPI-7386）是一种下一代“aniten”，目前正在与恩扎卢胺联合进行评估。I期试验的数据在2024年ESMO大会上公布，其安全性与恩扎卢胺单药治疗相似。在18名患者中，报告了3例3级毒性（皮疹、高血压和背痛）。II期试验正在进行中。

讨论

本叙述性综述描述了用于治疗晚期PCa的新一代激素疗法（除了通常处方的ARPI，例如“-酰胺”类药物和阿比特龙）所报告的毒性。报告了新出现的AE，特别是使用CYP11A1抑制剂时的肾上腺功能不全样事件和心脏疾病。不同的毒性特征也与常规ARPI的联合使用或对AR通路具有多重作用（主要是AR拮抗作用）的新化合物的开发有关。

尽管使用CYP11A1抑制剂时需要糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗，但II期试验报告了约6%的≥3级与肾上腺功能不全相关的毒性。虽然盐皮质激素替代方案没有改变，但测试了不同的糖皮质激素替代方案，与氢化可的松40-80 mg q.d.和泼尼松5-20 mg q.d.相比，地塞米松1-1.5 mg q.d.被认为是最合适的。尽管有效，但这种药物的毒性必须由训练有素的医生来处理，不仅是为了潜在的剂量调整，还要为患者提供关于肾上腺功能不全的教育，包括在发生急性事件（如感染或手术）时使用应急包和增加糖皮质激素替代剂量。随着针对opevesostat（即ODM-208）在更早线治疗（NCT06136624, NCT06136650）的不同III期试验的开发，一个担忧仍然存在，即长期暴露于此类替代疗法（即地塞米松1.5 mg QD和氟氢可的松0.1 mg QD）的毒性，例如皮肤毒性、骨质流失、高血压以及糖尿病。此外，必须使用抗生素预防来避免机会性感染，如耶氏肺孢子菌。Galeterone（CYP17抑制剂、AR拮抗剂和降解剂）的开发因一项阴性III期试验而停止。该试验仅纳入38名患者，由于大多数患者在首次影像学评估前因疾病进展而被删失，因此提前终止。这凸显了与ARV7阳性mCRPC相关的预后不良。肝脏毒性是主要的TRAE，并且在不同的试验中是一致的。关于AR降解剂，QTc延长可能与具有AR拮抗作用的降解剂有关，因为其他降解剂没有报道此现象。虽然是BMS-986365的主要TRAE，但QTc延长发生得早，保持无症状，并在剂量减少后消退。最近的荟萃分析表明，与单独使用ADT相比，ARPI联合ADT增加了晚期前列腺癌患者的心血管疾病风险。在这些ARPI中，恩扎卢胺与QTc延长和尖端扭转型室性心动过速有统计学关联。体外，该药物抑制心肌细胞模型中的复极化钾电流，从而延迟心室复极化。值得注意的是，还报告了两例窦性心动过缓的DLT事件。使用体内模型，还显示不使用ADT的恩扎卢胺可诱导显著的心动过缓，但无机制证明。一项针对mCRPC化疗初治患者的III期试验正在进行中（rechARge NCT06764485）。新的AR拮抗剂似乎耐受性良好，但TAS3681除外，其报告了超过20%的3级毒性和3例DLT，包括QTc延长。一些新的AR拮抗剂，如SHR3680，其开发目的是比恩扎卢胺具有更低的血脑屏障穿透性。如果疲劳没有被报告为≥3级不良事件，那么癫痫发作病史则是一个排除标准，限制了它们的潜在优势。其他减少中枢神经系统AE的途径正在研究中，例如这项随机II期试验，在体弱的mCRPC患者中使用较低剂量的恩扎卢胺（120 vs. 160 mg/天）。剂量较低的患者经历的疲劳较少，而药物血液暴露并未降低，这表明可以在体弱患者中减少剂量，同时保持疗效。最近的AR-V抑制剂被开发与恩扎卢胺或阿比特龙联合使用。使用新化合物（例如重新配制的氯硝柳胺PDMX 1001）与阿比特龙联用，报告的毒性较低且无DLT。虽然NTD抑制剂似乎耐受性良好，但关于DLT/MTD的数据缺失（NCT05075577），并且口服生物利用度可能是该化合物开发的一个问题。

由于此处报告的17项研究中只有11项已发表，且主要是I/II期试验，现有数据中缺少一些要素。不良事件并非总是记为治疗中出现的不良事件（TEAE）而非治疗相关不良事件（TRAE），并且试验时间太近，无法报告长期毒性。除了一项关于ARV110和他汀类药物显示细胞溶解率增加的研究外，没有关于这些新化合物潜在药物间相互作用（DDI）的其他可用数据，特别是当它们与另一种ARPI一起测试时，这些ARPI都以防DDI而闻名，可能影响细胞色素P450的不同亚型（主要是CYP2D6和CYP3A4）。在这些早期试验中，尚未调查生活质量，然而，在这个可能长期暴露于这些治疗的慢性疾病环境中，患者报告的结果对于进一步开发仍然很重要。最后，随着精准医学的进步，疗效/毒性比将变得更容易接受，例如ODM-208或BMS-986365在AR LBD突变的PCa患者中保持疗效就说明了这一点。

结论

在这篇叙述性综述中，肾上腺功能不全样事件和心脏疾病是与用于治疗晚期PCa的新激素疗法相关的主要特异性不良事件。虽然这些治疗仍处于开发阶段，但它们必须由训练有素的医生来处理，以便更好地管理急性和长期毒性。