应对良性前列腺增生/梗阻进展：在“可治愈窗口期”内解除梗阻（一项假设生成性综述）

　　这篇综述提出了BPH/BPO管理的新范式，强调从症状管理转向以膀胱健康（Bladder Health）为中心，并引入了“Man vs Prostate膀胱健康五阶段”分期系统（Stage I BPO至Stage V DUA）。文章核心在于倡导在“可治愈窗口期（window of curability）”内进行早期诊断和及时手术干预（如TURP），以阻止疾病进展（Disease Progression）、保护逼尿肌功能（Detrusor Function），最终改善患者生活质量。

　　

1. 引言

在男性下尿路症状（mLUTS）的临床领域中，膀胱扮演着核心角色，而良性前列腺增生（BPH）/良性前列腺梗阻（BPO）是导致继发性膀胱损伤和功能障碍的主要因素。膀胱是无法移植的终末器官，这一事实促使泌尿科医生重新思考并设计一条更以膀胱为中心的BPH诊疗路径。膀胱复杂的神经支配、血液供应、功能生理学、粘膜界面以及大脑皮层的调控，持续激励着相关的研究工作和假说的产生。膀胱健康受损的原因是多方面的，包括衰老和代谢综合征等多种病因。

随着全球男性人口老龄化，BPH/BPO的进展及其对这个宝贵终末器官（膀胱）健康的影响，在过去二十五年中已成为泌尿科医生关注的话题。PubMed数据库的检索结果凸显了人们对BPH进展的认识正在呈指数级增长。

1.1. 对BPH/BPO分期系统的语言学需求

最新技术更好地表征了BPH的进展。人工智能、智能手机、微型电子设备和精密超声检查的独特组合，使得人们对BPH有了更深入的理解。我们正快速步入一个时代，更准确、更精确的个性化数据可以在家中和诊所高效获取。这将为共享决策过程带来重要价值。

“语言决定论”启发我们高度重视词语，因为它们可以塑造我们的思想，进而塑造我们的行动和习惯。此外，“我们只能看到我们有词汇去描述的东西”。Paul Abrams和Alan Wein博士在1990年代确立了先例。1994年，“前列腺病”让位于“LUTS”；1997年，“不稳定性膀胱”演变为“膀胱过度活动症”。1999年，Abrams博士恳请泌尿科医生使用准确的术语“BPO”来反映“由良性前列腺增大（BPE）引起的膀胱出口梗阻（BOO）”。他的请求是为了回应不准确和公式化地使用“BPH”，因为泌尿科医生治疗的不是显微镜下的组织学发现。正确的诊断确认可以为需要机械解决方案的机械性梗阻提供更详细的定义。尽管在技术上可以停止错误地使用BPH，但我们同意BPH是一个在患者和泌尿科医生用语中都已普遍根深蒂固的术语。利用BPH社区熟悉性这一优势，当BPH与BPO的准确性相结合时，可以产生更大的影响。因此，在本综述中，将酌情使用复合术语“BPH/BPO”。

基于这些问题，欧洲泌尿协会指南在其更新版本中进行了调整，以突显过去20年我们对BPH认识的演变。它现在反映了我们对mLUTS的病因、病理生理学、评估和治疗理解上的变化。基于长期以来的观点，即男性LUTS是由（直接或间接）与组织学BPH相关的BPE和BOO引起的，BPE与mLUTS发病机制之间的因果关系受到了质疑，越来越多的证据表明只有50%主诉LUTS的男性存在真正的梗阻（通过多通道高级尿动力学检查）。随后得出结论，LUTS的病因可能是多因素的（包括泌尿系统和/或非泌尿系统疾病）。

需要一个语言学框架来构建围绕“BPH/BPO进展”对话的结构。在医学上，“进展”一词定义了疾病恶化的过程。疾病进展意味着存在一个时间框架（所谓的“可治愈窗口期”），在此期间及时的干预可以阻止、减缓甚至逆转疾病的升级（进展）。泌尿外科继续率先垂范，将“可治愈窗口期”一词用于其他病理，如前列腺癌、膀胱癌和勃起功能障碍。有趣的是，在PubMed数据库中搜索“window of curability”仅得到25篇出版物，其中76%专注于上述泌尿系统疾病。

分期系统是一种常见的医学构建体，它包含两个概念：“疾病进展”和“可治愈窗口期”。帕金森病、心力衰竭、慢性肾病、佩罗尼病和乳腺癌都有已提出或积极实施的分期系统，用以概述这些疾病如何升级并“进展”到更严重和紧迫的水平。分期系统也表明随着达到更高分期，预后会恶化。在过去的30年里，泌尿科医生为前列腺癌和膀胱癌完善了高效的分期系统，这两种癌症分别影响八分之一和二十八分之一的男性。相比之下，中度至重度LUTS影响60岁及以上男性中的39%（超过三分之一），缺乏一个全球公认的BPH/BPO分期系统是令人担忧但可以理解的。在过去的半个世纪里，资源被用于前列腺疾病的预防、管理和治疗。在获得了对前列腺健康深入的循证理解之后，“膀胱健康的保护”成为BPH/BPO诊疗路径下一次迭代的新焦点，包括早期解除梗阻和更好的患者教育。

1.2. Man vs Prostate“膀胱健康五阶段”

2021年，Man vs Prostate (MVP) 出版了电子书《膀胱健康五阶段》，并在2024年以一篇题为“当你说‘前列腺’时，别忘了说‘膀胱’！”的社论形式引入学术界。它反映了以患者为中心的医学和循证医学的融合。它是以下三个不同的泌尿学构建体的融合：(1) BPH/BPO患者可能经历的5种临床情景，(2) underlying BPH/BPO发病机制的3个膀胱重塑阶段，以及 (3) 对膀胱健康的病理生理学理解。

膀胱健康的医学词汇源于国际尿控学会成人mLUTS术语中的5个定量和定性观察结果：BPO、逼尿肌过度活动（DOA）、急迫性尿失禁（UUI）、急性尿潴留（AUR）和逼尿肌活动低下（DUA）。逼尿肌对BPO慢性周期性挑战的反应被分为3个膀胱重塑阶段：(1) 肥大，(2) 代偿，和 (3) 失代偿。患者报告了5种反映BPH/BPO进展的临床情景：(1) 由BPO引起的尿流缓慢带来的烦恼；(2) 尿急、尿频和夜尿带来的焦虑和疲惫；(3) 尿液泄漏的气味和污渍带来的尴尬；(4) 突然无法排尿的恐惧；以及 (5) 拥有一个“死亡”膀胱的深切痛苦。初看之下，这些构建体似乎是不同的。然而，仔细观察后，它们可以统一并整合到假定的MVP“膀胱健康五阶段”中。需要进行前瞻性研究来评估其与患者报告经历和结果的一致性。

MVP“膀胱健康五阶段”包括：第一阶段，BPO伴有最大尿流率下降，在患者中表现为“排尿变慢”；第二阶段，DOA的储尿期症状被称为“膀胱过度活动症”；第三阶段，充盈期不受抑制的膀胱收缩导致漏尿（UUI），类似于“叛逆的孩子”在需求未得到满足时的行为；第四阶段，突然无法排尿（AUR）的紧急情况，引发的情感类似于可能“心脏病发作”时胸痛的突然发作；第五阶段，对DUA或“死亡膀胱”的恐惧类似于“心力衰竭”，并且由于两个器官之间的一个独特差异而加剧。最坏的情况是，心脏仍然可以选择移植，而膀胱则不行，膀胱功能不全的患者注定要终身使用导管。提出的分期系统是一种简化的、面向患者的沟通工具，其背景是mLUTS的复杂性质。它并不反映进行性膀胱功能障碍病理生理步骤的多因素贡献。分期系统的使用者必须认识到其局限性并加以考虑，以避免误诊和治疗不足。值得注意的是，不存在明确的定量阈值标准来触发分期升级或降级，因为这只是一个沟通工具。

每个分期系统主要作为共享决策过程中的面向患者的工具。它影响管理和治疗选择，因为它反映了每个连续阶段严重性和紧迫性的增加。各种疾病具有独特的病理生理学，必须反映在它们特定的分期系统中。例如，一个针对恶性肿瘤区域和转移扩散的系统优点将不适用于心脏输出减弱导致的心力衰竭分期。更重要的是，每个分期系统都是其自身的“活的”构建体，随着时间的推移而不断进化改进，正如基于前列腺癌Gleason评分的Grade Groups所证明的那样。

具体来说，MVP“膀胱健康五阶段”旨在促进关于膀胱健康的讨论和传播意识，以帮助需要泌尿科建议的“被误导的男性大众”。它邀请在门诊咨询中使用先进的沟通技巧，提供免费的教育视频和参考资料。由于近期的技术进步，可以通过及时诊断来更好地帮助患者管理梗阻、暂时缓解症状和保护膀胱健康，避免长期药物治疗。在该领域，一个良好的沟通工具和简单的分期系统是非凡的资源，可以鼓励和促进从“以前列腺为中心”到“以膀胱为中心”的范式转变。

我们认识到MVP分期系统对于BPH/BPO的独特属性。首先，其简单性并未完全反映mLUTS复杂的多因素性质。虽然BPH/BPO是一个重要因素，但它只是众多致病因素中的一个，衰老是一个重要的病因。其次，阶段之间的过渡并不明确，也没有明确的定量标准来触发升级到更高阶段。第三，并非所有患者都会按顺序经历每个阶段。阶段可以被跳过，例如患有第二阶段DOA的患者进展到第四阶段AUR，但从未报告过第三阶段UUI。第四，多个阶段可以同时共存。这最常见于同时表现出储尿和排尿症状、处于第一阶段BPO和第二阶段DOA的患者。第五，缺乏临床内部和外部验证限制了该模型的普遍适用性，使得分期系统的可靠性不确定。这五个阶段代表了一个用于设计未来研究以验证其价值并识别重要亚组的框架。目前，该分期系统并不反映数据驱动的诊断，仅是一个通俗易懂的沟通工具，以帮助患者深入参与其诊断和治疗护理。它并不规定个性化的治疗计划。

1.3. BPH/BPO进展：可治愈窗口期

虽然MVP分期系统为BPH/BPO的疾病进展概念提供了一个结构，但它也为概述“可治愈窗口期”提供了一个基础架构。存在一个时间框架，在此期间及时的解除梗阻可以停止或减缓疾病分期的进展，甚至部分或完全逆转疾病。多年来，对于存在DUA和DOA证据的BPH/BPO患者进行mLUTS手术的益处和结果一直存在争议，因为这些功能障碍的存在可能是导致手术结果不佳或手术失败的原因，尽管进行了梗阻解除。系统综述和荟萃分析得出结论，即使存在尿动力学证实的DOA或DUA，这些患者也应接受梗阻解除手术，因为已有良好结果的报道。

与其他疾病一样，干预的最佳时间是在疾病轻微的早期阶段。在窗口期的前端，干预措施更有效，并能产生更好的患者结果，原因如下：第一，再生和修复的细胞机制更可能仍然完好无损；第二，疾病本身仅限于其更基本的、更易管理的临床表现。

来自50,000名mLUTS患者的增强型尿动力学压力-流率研究的定量结果揭示了BPH/BPO的自然史和预期进展。随着年龄的增长，观察到最大尿流率下降，归因于BPE导致的前列腺窝收紧。正如所料，在膀胱重塑的第二阶段观察到膀胱压力代偿性增加。平均而言，在大约62岁时，逼尿肌进入失代偿的第三阶段。通过推测性推理，当将微创手术治疗的年龄指征（45岁）和异常最大尿流率截断值（10 mL/s）应用于这些数据时，可以揭示出一个概念性的“可治愈窗口期”。该图提醒我们，像这样的类似图像也在塑造思想、行动和习惯方面发挥作用。“我们只能描述我们所感知到的东西”是“我们只能看到我们有词汇去描述的东西”的逆推论。视觉和语言决定论都是推进BPH/BPO诊疗路径的有用工具。

自我报告偏倚是大多数使用国际前列腺症状评分（IPSS）并辅以病史采集来记录患者储尿和/或排尿症状的LUTS BPH/BPO研究无法避免的混淆因素。虽然这有助于将患者分期到第一、第二、第三和第五阶段，但使用此类问卷或访谈存在自我报告偏倚的限制，特别是社会期望偏倚和回忆偏倚。深入探讨每个阶段超出了本综述的范围；然而，第四阶段AUR事件的报告是独特的二元性的，并且在没有上述偏倚的情况下提供了更清晰的结果。将本综述集中在第四阶段也使得可治愈窗口期和疾病进展的概念能够得到更充分的说明。

1997年，Jacobsen等人根据8344人年的随访，在著名的Olmsted County研究中测量了第四阶段AUR的发生率。正如预期，对于一个持续进展的疾病过程，累积发生率与年龄呈正相关，从1.6%（40多岁的男性）增加到10.0%（70多岁的男性）。在这两个年龄组之间，观察到相对风险增加了近8倍。值得注意的是，70多岁伴有中度至重度LUTS的男性情况更糟，发生率为13.8%。

1999年，另一项基于美国的随访15851人年的研究证实了与年龄增长的相关性，与Jacobsen等人的研究相似。第四阶段的发生率增加了13倍以上（45至49岁男性与70至79岁男性相比，每1000人年事件数从0.7增加到9.3）。后来在2005年，Verhamme等人发现荷兰的情况甚至更加戏剧性。与45至49岁男性基线第四阶段发生率0.2每1000人年相比，70至74岁和75至79岁男性的发生率分别上升到4.3和6.3。最后在2006年，Cathcart等人强化了观察结果，即第四阶段的发生率随年龄呈指数增长，大约每10年翻一番。

探索在可治愈窗口期内及时解除梗阻概念的对话持续增长。1995年，Wasson等人进行了一项随机多中心临床试验，对象是1980年代患有BPH中度症状的患者，他们接受了观察等待（WW; n = 276）或在随机分组后2周内接受了经尿道前列腺切除术（TURP）（n = 280），平均随访2.8年。该研究将治疗失败定义为死亡、反复/难治性尿潴留、排尿后残余尿量>350 mL、膀胱结石、新发需要垫片的尿失禁、严重的国际前列腺症状评分或血清肌酐水平翻倍。与WW相比，采用TURP解除梗阻使治疗失败减少了52.8%，从17.0%降至8.2%（相对风险0.48；置信区间0.30–0.77）。值得注意的是，意向治疗统计分析恰当地包括了分配给手术组的所有280名患者。一项亚分析表明，及时的解除梗阻可以将患者发生尿潴留的风险降低8倍（从2.9%降至0.36% [相对风险0.12；置信区间0.02–0.98]）。

1998年，Flanigan等人提供了来自同一退伍军人事务部合作研究的两个组（WW (n = 276) 或“立即”TURP (n = 280)）的二次更新。该研究受益于更长的随访时间（5年），并与接受WW后接受TURP的患者（交叉组）进行了更详细的比较。治疗失败和第四阶段AUR的风险降低2倍和8倍，在这种长期随访中仍然明显。为了强调等待更长时间进行解除梗阻的不利风险，该研究包括了接受“延迟”TURP的交叉患者（n = 76）。相比之下，“立即”TURP组在IPSS降低、最大尿流率增加和排尿后残余尿量减少方面效果更显著，表明早期解除梗阻能为膀胱和患者整体带来更有利的结果。这突显了在可治愈窗口期内早期解除梗阻可能带来更有利的临床结果，并防止更多患者进入晚期第四阶段。

最近在2023年，Frendl等人的一项回顾性队列研究说明了第四阶段AUR对TURP或前列腺光选择性汽化术后手术结果的负面影响。他们比较了15702名没有术前导尿史的患者和1772名在手术前因第四阶段AUR接受过导尿的男性。尿潴留病史和尿潴留发作次数都与治疗失败呈正相关，治疗失败定义为初次手术后一个月或更长时间的任何BPH相关再次手术或因AUR进行的导尿。使用Fine-Gray竞争风险模型预测，如果在任何需要导尿的第四阶段AUR发作之前进行解除梗阻，10年时的手术失败率将降低31%（从29%降至20%；p < 0.001）。

1991年和1998年发表的里程碑式论文认识到BOO对逼尿肌功能的影响。1997年，Nitti等人表明，术后TURP后第二阶段DOA的持续率可高达54%，强调了解除梗阻延迟时间过长的负面后果。Thomas等人在2005年对BOO患者进行了至少10年的高级多通道尿动力学随访，并强调了决定不干预的后果。随着最大尿流率和膀胱收缩指数下降，患有第二阶段DOA和第三阶段UUI的膀胱功能障碍患者分别增加了100%和50%。2014年，Mitchell等人强调，即使通过剜除术进行最大程度的解除梗阻，五分之一患有多通道尿动力学证实的第五阶段无张力膀胱的男性也无法得到挽救。2021年，对UPSTREAM试验（前列腺手术尿动力学试验：评估方法的随机评估）的二次分析提供了证据，支持最合适的手术候选者是处于第一阶段BPO、具有正常收缩强度且没有DOA的患者。理想的解除梗阻常常发生得太晚，使患者面临永久性膀胱损伤和功能障碍的风险，这引发了诸如“我们是否等待太久才解除梗阻？”和“干预的最佳时机是什么时候？”等问题。

1.4. 药物治疗不能消除BPH/BPO进展的风险

次级证据水平支持MVP“膀胱健康五阶段”如何说明BPH药物不必要地将更多患者置于第四阶段AUR的风险之中。著名的CombAT试验（Avodart（度他雄胺）和坦索罗辛联合治疗）令人信服地表明，联合用药可以改善令人烦恼的症状（IPSS）并降低尿潴留发作的风险。这项为期4年的试验没有考虑到许多男性接受单一药物或药物组合治疗的时间远长于研究期。遇到服用BPH药物近十年的患者并不意外。值得注意的是，这些药物并不能消除发生第四阶段AUR的风险。作者应用归纳推理，使用试验4年随访期间观察到的相同发生率斜率，将数据线外推至十年的随访期。如果随访10年，超过三分之一的单独使用坦索罗辛的患者和超过十分之一的联合用药（度他雄胺加坦索罗辛）的患者可能会接受BPH手术或经历第四阶段AUR（作者分析）。

2010年，Izard和Nickel评估了20年间BPH药物使用对接受TURP患者适应症的影响。1988年代表了使用BPH药物之前的时代，1998年标志着BPH药物使用的开始，2008年则是男性默认接受药物治疗成为标准管理的时期。二十年间，通过TURP进行的手术解除梗阻减少了46%（1988年n=157 vs 2008年n=84）。相反，服用BPH药物的男性比例从1988年的0%增加到2008年的87%。以第四阶段疾病作为对BPH患者负面影响的衡量标准，术前AUR的发生率增加了87%（从1988年的23%到2008年的43%）。

为了强化BPH药物使用如何导致向晚期进展，Young等人报告了一个类似的回顾性队列，包括1990年、2000年和2010年接受TURP的患者。他们也发现这20年间TURP的数量显著减少了65%。同时，服用BPH药物的患者比例从2%增加到43%。与Izard和Nickel的研究相似，手术适应症从1990年的早期第一至第三阶段显著转变为2010年的第四阶段。1990年，65%的TURP是针对早期阶段LUTS进行的，而在2010年，68%的手术是针对晚期AUR适应症进行的。此外，观察到“术后长期排尿失败”增加了6倍。尽管需要多通道高级尿动力学来确认DUA的诊断，但这一作为晚期第五阶段替代指标的发