血浆代谢物与前列腺癌的因果关联：一项探索免疫与炎症介导因子的孟德尔随机化研究

　　本研究通过孟德尔随机化（MR）方法系统分析1400种血浆代谢物与前列腺癌（PCa）的因果关系，发现8种显著关联代谢物，并揭示免疫细胞特征和炎症蛋白（如LIFR、IL-8和CD33相关标志物）在其中起关键介导作用，为PCa的机制研究和靶向治疗提供新视角。

　　

背景

前列腺癌（PCa）是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，其发生发展受遗传、环境和生活方式等多因素影响。尽管筛查和治疗手段已有显著进步，但PCa的分子机制尚未完全阐明。近年研究表明，代谢改变和炎症过程在PCa的发病机制中扮演重要角色。代谢物作为细胞过程的终产物，能够反映癌症发生发展中的生化改变，而慢性炎症则通过促进血管生成和免疫逃逸等机制支持肿瘤生长。孟德尔随机化（MR）方法利用遗传变异作为工具变量，可有效推断暴露与结局间的因果关系，避免观察性研究中的混杂和反向因果偏倚。

材料与方法

本研究采用两样本MR分析设计，数据来源包括加拿大老龄化纵向研究（CLSA）中的1400种血浆代谢物（1091种代谢物和309种代谢物比值）以及一项多祖先前列腺癌全基因组关联研究（GWAS），共涉及122,188例欧洲裔病例和604,640例对照。工具变量选择遵循MR三大核心假设：关联性假设（SNP与暴露或中介因子强相关）、独立性假设（无混杂因素）和排他性假设（SNP仅通过暴露影响结局）。SNP筛选采用连锁不平衡聚类（r² < 0.01，窗口大小>10,000 kb）并计算F统计量以验证工具变量强度。

主要统计分析采用逆方差加权（IVW）法，辅以加权中位数（WM）、MR-Egger回归、MR-Pleiotropy RESidual Sum and Outlier（PRESSO）、Steiger检验、MR Robust Adjusted Profile Score（RAPS）和径向MR等多种方法进行敏感性分析和异质性检验。多重检验校正使用Benjamini-Hochberg法（错误发现率FDR < 0.05）。所有分析均在R软件（4.3.1版）中完成。

结果

MR分析与敏感性检验

共发现8种代谢物与PCa风险显著相关。磷酸盐与尿苷比值（OR = 0.928，95% CI: 0.897–0.960）和磷酸盐与2′-脱氧尿苷比值（OR = 0.944，95% CI: 0.919–0.969）与PCa风险降低相关。相反，N-乙酰-精氨酸（OR = 1.035，95% CI: 1.019–1.052）、N-乙酰-亮氨酸（OR = 1.036，95% CI: 1.017–1.055）和N-琥珀酰-苯丙氨酸（OR = 1.040，95% CI: 1.017–1.063）水平升高与PCa风险增加相关。此外，N6-甲基-赖氨酸（OR = 0.979，95% CI: 0.968–0.990）、α-酮戊二酸与鸟氨酸比值（OR = 0.935，95% CI: 0.901–0.971）和半胱氨酰甘氨酸二硫化物（OR = 0.955，95% CI: 0.930–0.980）也显示显著关联。敏感性分析（MR-Egger、WM、中位数法、最大似然估计、径向MR和RAPS）均支持这些结果的稳健性，且MR-PRESSO未检测到异常值或多效性。

两步MR分析与中介效应分析

进一步分析发现，多种炎症介质在代谢物与PCa关联中起中介作用。白血病抑制因子受体（LIFR）水平（OR = 0.918）和白细胞介素-8（IL-8）水平（OR = 0.897）与PCa风险降低相关。多个CD33相关标志物（如CD33在CD33^dim HLA DR⁺CD11b^?细胞上的表达）以及信号淋巴细胞激活分子（SLAM）水平也显示保护性效应。

N-乙酰-谷氨酰胺水平与LIFR水平（β = ?0.0556）、CD33表达（如CD33^dim HLA DR⁺CD11b^?细胞，β = ?0.1714）和SLAM水平（β = ?0.0388）呈负相关。类似地，N-乙酰-亮氨酸水平与CD33表达也呈负相关。中介分析表明，N-乙酰-亮氨酸通过CD33^dim HLA DR⁺CD11b^?细胞表达介导9.82%的效应，而N-乙酰-谷氨酰胺通过LIFR介导13.72%的效应，通过CD33相关标志物介导11%以上的效应。

讨论

本研究系统揭示了代谢物通过免疫炎症通路影响PCa风险的因果机制。保护性代谢物（如磷酸盐-核苷比值）可能通过参与DNA修复和能量平衡维持基因组稳定性，而风险代谢物（如N-乙酰氨基酸衍生物）可能促进肿瘤细胞增殖和氧化应激反应。关键中介因子LIFR、IL-8和CD33相关标志物凸显了髓系细胞免疫调节和炎症信号在PCa中的核心作用。代谢重编程与炎症微环境的交互作用为PCa的靶向治疗提供了新方向，例如针对CD33-Siglec通路或LIFR相关信号网络的干预策略。

结论

本研究通过MR分析确定了8种与PCa风险有因果关系的血浆代谢物，并阐明免疫特征和炎症蛋白（如LIFR、IL-8和CD33相关标志物）在其中起重要中介作用。这些发现深化了对PCa代谢-免疫交叉对话机制的理解，为开发新型预防和治疗策略提供了潜在靶点。