肠道菌群与肺栓塞的因果关联：一项双样本孟德尔随机化研究

　　本刊推荐：本研究采用双样本孟德尔随机化（MR）方法，首次系统揭示特定肠道微生物群（如Roseburia和Intestinimonas属）对肺栓塞（PE）具有保护作用（OR<1，P<0.05），而Lentisphaerae门等菌群则增加PE风险。研究通过逆方差加权（IVW）、MR-Egger等多方法验证，并经敏感性分析证实无异质性（Q_pval>0.05）和水平多效性（MR-PRESSO P>0.05），为通过微生物组干预预防心血管事件提供了高级别证据。

　　

背景

肺栓塞（Pulmonary Embolism, PE）作为全球心血管相关死亡的第三大原因，其发病机制中肠道微生物群的作用尚未明确。本研究通过孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）设计，探索肠道菌群对PE的因果影响，为早期预警和干预提供新视角。

方法

研究采用双样本MR分析，肠道微生物数据来自MiBioGen数据库（18,340例样本，211个分类单元），PE数据源自FinnGen数据库（4,185病例 vs 214,288对照）及pan-UKBB荟萃分析（17,481病例 vs 898,088对照）。筛选工具变量（Instrumental Variables, IVs）时采用严格标准（P<1×10^?5，连锁不平衡阈值r²<0.001），并通过逆方差加权（IVW）、MR-Egger、加权中位数和加权模式法进行因果推断。敏感性分析包括异质性检验（Cochran’s Q统计）、水平多效性评估（MR-PRESSO）和留一法分析。

结果

MR分析显示：

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  保护性菌群：Genus Intestinimonas（OR: 0.797; 95% CI: 0.666–0.952; P=0.013）和Genus Roseburia（OR: 0.752; 95% CI: 0.575–0.984; P=0.038）显著降低PE风险。
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  风险性菌群：Phylum Lentisphaerae（OR: 1.217; P=0.019）、Class Lentisphaeria（OR: 1.219; P=0.039）、Order Gastranaerophilales（OR: 1.209; P=0.031）、Order Victivallales（OR: 1.219; P=0.039）及Genus Ruminococcus gauvreauii（OR: 1.274; P=0.037）增加PE发病风险。
  敏感性分析证实无显著异质性（所有Q_pval>0.05）或水平多效性（MR-PRESSO P>0.05）。反向MR分析未发现PE对菌群丰度的因果影响，进一步支持结果的可靠性。

讨论

本研究首次通过遗传学证据揭示肠道菌群与PE的因果关系。Firmicutes门下的Roseburia和Intestinimonas通过产生短链脂肪酸（如丙酸盐）增强肠道屏障功能、抑制炎症及调节免疫，可能间接抑制血栓形成。而Lentisphaerae门及相关分类单元可能通过脂多糖（LPS）激活凝血 cascade 或促进血小板高反应性。值得注意的是，菌群代谢产物如氧化三甲胺（Trimethylamine N-oxide, TMAO）已被报道可通过增强血小板活性促进血栓事件，与本研究发现的风险菌群作用机制相符。

局限性

研究样本限于欧洲裔人群，未针对PE亚型（如大面积PE）进行分层分析。菌群检测标准的缺乏及微生物-凝血互作机制的不明确性仍需未来通过临床研究验证。

结论

Phylum Lentisphaerae、Class Lentisphaeria、Orders Gastranaerophilales与Victivallales，以及Genera R. gauvreauii、Intestinimonas和Roseburia共7类肠道微生物与PE存在因果关联。这些发现为通过膳食调整或微生物组干预（如益生菌补充或粪菌移植FMT）预防PE提供了理论依据。