SF3B3介导FXR剪接驱动MYC依赖性肝癌发生机制及治疗新策略

　　本研究针对MYC驱动肝癌中胆汁酸代谢紊乱及FXR剪接异常的关键问题，由科研团队通过多组学分析发现SF3B3是MYC下游靶点，其调控的FXR剪接变体（如FXRα2/α4）促进肝癌进展。实验证明靶向SF3B3与FXR联用可协同抑制肿瘤，为MYC扩增型肝癌提供了新的治疗靶点。

　　

背景与目的：MYC致癌基因失调是肝细胞癌（HCC）的关键遗传事件。法尼醇X受体（FXR）作为胆汁酸（BA）受体，已成为肝脏疾病的重要治疗靶点。本研究旨在探索FXR剪接变体在MYC驱动肝癌中的作用机制。

方法与结果：通过水动力注射MYC和MCL1^oncogenes诱导小鼠肝癌模型。超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）分析显示MYC驱动肝癌小鼠血清和肝脏中初级结合型胆汁酸水平显著升高。qPCR和蛋白质印迹证实胆盐输出泵（BSEP）表达抑制及FXR剪接失调。采用RNA反义纯化结合质谱技术（RAP-MS）鉴定出剪接因子SF3B3是FXR剪接的关键调控者。生物信息学及体外实验证明SF3B3是MYC的直接下游靶点（小鼠与人类中均保守）。功能实验表明，过表达Fxrα2/Fxrα4或敲除Sf3b3可显著抑制MYC驱动的肝癌发生。联合使用SF3B抑制剂与FXR激动剂能协同抑制HCC细胞增殖。临床样本分析显示SF3B3与FXRα2表达呈正相关。

结论：SF3B3是MYC驱动肝癌的关键下游效应因子，通过调控FXR剪接促进肿瘤发生。靶向SF3B3和FXR为MYC扩增型肝癌提供了新的治疗策略。